REDULIP
Simvastatine.
IDENTIFICATION DU MEDICAMENT
FORMES ET PRÉSENTATIONS
- Comprimé pelliculé sécable à 20 mg : Boîte de 30, sous plaquettes thermoformées.
- Comprimé pelliculé sécable à 40 mg : Boîte de 30, sous plaquettes thermoformées.
COMPOSITION
Simvastatine ............................................................................ 20 mg ou 40 mg
Excipients (communs) :
- Noyau : Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, butylhydroxyanisole, acide ascorbique, acide citrique monohydraté, stéarate magnésium.
-Pelliculage : Opadry OY-22920 jaune et opadry Y-l-7000 blanc pour cp à 20 mg, opadry OY-22920 jaune et opadry OY-34997 rose pour cp à 40 mg.... q.s.p un comprimé pellicule.
CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
Inhibiteur de l'HMG Co-A réductase
INDICATIONS
• Indications cliniques basées sur des études cliniques d'intervention :
- Prévention des complications cardiovasculaires chez les patients ayant des antécédents de maladie coronaire avérée, d'accident vasculaire cérébral, d'artériopathie périphérique avec ou sans hyperlipidémle associée.
- Prévention des complications cardiovasculaires chez les patients diabétiques sans antécédents coronariens ni cérébrovasculaires ayant un haut risque cardiovasculaire avec au moins un des facteurs risques suivants (hypertensions, âge à 65 ans, créatinine élevée, tabagisme présent ou passé), avec ou sans hyperlipidémie associée.
- Dans les études cliniques 4S et HPS, le traitement par simvastatine a permis de réduire significativement la mortalité totale, le risque d'événements coronaires graves et des accidents vasculaires cérébraux ischémiques.
• Indications biologiques :
- Hypercholestérolémies pures (type Ha) ou mixtes (type IIb et III) en complément d'un régime adapté et assidu. Cet effet s'accompagne d'une réduction des complications coronaires associées à l'hypercholestérolémie : en prévention secondaire (chez le coronarien avéré), en cas d'hypercholestérolémie modérée sévère, ce traitement permet une réduction de la mortalité et du risque d'accident coronaire grave (décès de cause coronaire ou récédive d'infarctus du myocarde). Pour ces indications, la poursuite du régime est toujours indispensable.
- Remarque :Hypertriglycéridémie isolée (type I, IV et V) : la simvastatine n'est pas indiquée.
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
La posologie est de 10 à 80 mg/jour administrés par voie orale en une prise unique le soir. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués à intervalles d'au moins 4 semaines, jusqu'à un maximum 80 mg/jour administrés en une prise unique le soir. La dose de 80 mg/jour est seulement recommandée pour les patients ayant une hypercholestérolémie sévère et à risque élevé de complications cardiovasculaires.
- Hypercholestérolémies :Le patient doit être mis sous régime hypocholestérolémiant standard et doit le poursuivre pendant le traitement par Rédulip. La dose initiale usuelle est de 10 à 20 mg/jour administrés en une prise unique le soir. Pour les patients nécessitant une réduction importante du LDL-cholestérol (plus de 45 %), le traitement peut être initié à une posologie de 20 - 40mg/jour administrés en une prise unique le soir. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués comme indiqué ci-dessus.
- Hypercholestérolémie familiale homozygote : Sur la base des résultats d'une étude clinique contrôlée, la posologie recommandée de Rédulip est de 40 mg/jour administrés le soir ou de 80 mg/jour répartis en 3 prises : 20 mg, 20 mg et 40 mg le soir. Rédulip doit être utilisé en complément d'autres traitements hypolipémiants, par exemple aphérèse des LDL, ou si de tels traitements ne sont pas disponibles.
- Prévention cardiovasculaire : Chez les lents à risque élevé de maladie coronaire (avec ou sans hyperlipidémie), la posologie usuelle de Rédulip est de 20 à 40 mg/jour, administrés en une prise unique le soir. Le traitement médicamenteux peut être initié en même temps que le régime et l'exercice physique. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués comme indiqué ci-dessus.
- Traitements associés :Rédulip est efficace seul ou en association avec les chélateurs des acides biliaires. La prise de Rédulip doit avoir lieu soit 2 heures avant ou 4 heures après l'administration d'un chélateur de l'acide biliaire. Chez les patients prenant de la ciclosporine, du danazol, du gemfibrozil, d'autres fibrates (excepté le fénofibrate) ou de la niacine à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour), en association avec Rédulip, la posologie de Rédulip ne doit pas dépasser 10 mg/jour. Chez les patients prenant de l'amiodarone ou du vérapamil, en association avec Rédulip, la posologie de Rédulip ne doit pas dépasser 20 mg/jour.
- Posologie chez l'insuffisant rénal : Aucune modification posologique n'est à prévoir chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée. Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/mn), des posologies supérieures à 10mg/jour doivent être envisagée avec précaution et le traitement doit être prudemment, s'il s'avère nécessaire.
- Utilisation chez le sujet âgé : Aucun ajustement posologique n'est nécessaire
- Utilisation chez l'enfant et l'adolescent : L'efficacité et la sécurité d'emploi n'ont pas été établies chez l'enfant. Par conséquent, Rédulip n'est pas recommandé pour une utilisation pédiatrique.
CONTRE-INDICATIONS
- Hypersensibilité à la simvastatine ou à l'un des constituant du médicament.
- Affection hépatique évolutive élévation prolongée inexpliquée des transaminases sériques.
- Grossesse et allaitement.
- Administration concomitante avec des puissant inhibiteurs de protéase du CYP3A4 (par exemple, itraconazole, kétoconazole, inhibiteurs de protéase du VIH, érythromycine, clarithromycine, télithromycine et néfazodone).
MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
• Atteinte musculaire/rhabdomyolyse :La simvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase, provoque parfois des atteintes musculaires se traduisant par une douleur musculaire, une sensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaire avec créatine Phosphokinase (CPK) supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L'atteinte musculaire prend quelques fois la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aigue secondaire à la myoglobinurie et de très rares décès sont survenus. Le risque d'atteinte musculaire est accru par une augmentation de l'activité inhibitrice plasmatique de l'HMG Co-A réductase.
• Dosage de la créatine Phosphokinase : La créatine Phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de toute autre cause possible d'élévation de CPK, car cela en rendrait l'interprétation difficile. Si le taux de CPK à l'état basal est significativement élevé par rapport à la normale (> 5 x LSN ), il doit être contrôlé dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats.
• Avant le traitement : Tous les patients débutant un traitement par la simvastatine, ou ceux dont l'augmentation de la posologie est en cours, doivent être informés du risque d'atteinte musculaire et qu'ils doivent signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire. Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des facteurs prédisposant à la survenue d'une rhabdomyolyse. Afin d'établir une valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avant d'initier un traitement dans les situations suivantes :
- patients âgés (> 70 ans) ;
- insuffisance rénale ;
- hypothyroïdie non contrôlée ;
- antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire héréditaire
- antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate ;
- abus d'alcool. Dans de telles situations, le risque lié au traitement doit être pris en compte par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique est recommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec un fibrate ou une statine, le traitement avec un médicament de la même classe ne sera initié qu'avec prudence. Si la valeur basale de CPK est significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement ne doit pas être initié.
• Pendant le traitement : La survenue de douleur, faiblesses ou crampes musculaires chez un patient traité par une statine, impose de mesurer la CPK. Si, en l'absence d'effort intensif, la valeur est significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est < 5 x LSN, l'arrêt du traitement peut être envisagé. Si une atteinte musculaire est suspectée pour une toute autre raison, le traitement doit être arrêté. Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, une réintroduction de la même statine, ou d'une autre statine peut être envisagée à la posologie la plus faibe et sous surveillance étroite. Le traitement par simvastatine doit être transitoirement interrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale majeure programmée et lors de la survenue d'un épisode médical ou chirurgical majeur.
• Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquée par des interactions médicamenteuses : Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significativement augmenté en cas d'utilisation concomitante de simvastatine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que itraconazole, kétoconazole, inhibiteurs de protéase du VIH, érythromycine, clarithromycine, télithromycine et néfazodone), ainsi que le gemfibrozil, la ciclosporine et le danazol. Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également accru lors de l'utilisation concomitante d'autres fibrates, de niacine à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour), d'amiodarone ou de vérapamil avec des doses élevées de simvastatine. Une légère augmentation du risque est également observée lors de l'association du diltiazem à 80 mg/jour de simvastatine.
• Effets hépatiques : Dans les études cliniques, des élévations persistantes des transaminases sériques (> 3 x LSN) sont survenues chez quelques patients adultes recevant de la simvastatine. Lorsque la simvastatine a été interrompue ou arrêtée chez ces patients, les valeurs des transaminases sont généralement revenues lentement aux valeurs avant traitement. Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le debut du traitement, puis ensuite si indiqué cliniquement. Chez les patients dont la posologie est augmentée à 80 mg/jour, des tests supplémentaires doivent être pratiqués avant l'ajustement posologique, 3 mois après l'ajustement à 80 mg/jour, puis périodiquement ensuite (par exemple 2 fois par an) pendant la première année du traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients dont les transaminases augmentent ; chez ces patients, les dosages doivent être répétés rapidement puis effectués plus fréquemment par la suite. Si une élévation des transaminases persiste, en particulier au-delà de 3 x LSN, elle conduira à l'arrêt du traitement. La simvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patients consommant d'importantes quantités d'alcool. Comme pour d'autres médicaments hypolypémiants, des élévations modérées (< 3 x LSN) des transaminases sériques ont été signalées lors d'un traitement par la simvastatine. Ces élévations, survenues peu de temps après l'instauration du traitement, ont été souvent transitoires et n'ont pas été accompagnées de symptomatologie clinique. L'interruption du traitement n'a pas été nécessaire.
• Excipent : En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être administré en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose
CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES
La simvastatine n'a pas ou peu d'influence sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, Il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont été rarement rapportés.
INTERACTIONS
- Interactions médicamenteuses
• Interactions pharmacodynamiques :
- Interactions avec des médicaments hypolipémiants pouvant provoquer des atteintes musculaires lorsqu'ils sont administrés seuls:
Le risque d'atteinte musculaire, y compris de rhabdomyolyse, est accru en cas d'administration concomitante avec des fibrates et la niacine (acide nicotinique), ≥ 1g/jour. De plus, il existe une interaction pharmacocinétique avec le gemfibrozil entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de simvastatine. Lorsque la simvastatine et le fénofibrate sont administrés de façon concomitante, il n'y a aucune preuve que le risque d'atteinte musculaire excède de la somme des risques propres à chaque médicament. Les données adéquates de pharmacovigilance et de pharmacocinétique ne sont pas disponibles pour les autres fibrates.
• Interactions pharmacocinétique :
Les recommandations de prescription en cas d'interaction avec d'autres médicaments sont résumées dans le tableau ci-dessous
| Médicaments |
Recommandations de prescription |
| - Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : - Itraconazole - Kétoconazole - Erythromycine - Clarithromycine - Télithromycine - Inhibiteurs des proteases du VIH - Néfazodone |
Contre-indication avec la simvastatlne |
| - Gemfibrozil |
Association déconseillée. Si nécessaire, ne pas dépasser une dose journalière de 10 mgde simvastatine |
| - Ciclosporine - Danazol - Autres fibrates (excepté le fénofibrate) - Niacine ( ≥1 q/iour)
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Ne pas dépasser une dose journalière de 10 mg de simvastatine |
| - Amiodarone - Verapamil
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Ne pas dépasser une dose journalière de 20 mg de simvastatine |
| - Diltiazem
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Ne pas dépasser une dose journalière de 40 mg de simvastatine |
| - Jus de pamplemousse
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Éviter le jus de pamplemousse durant le traitement par la simvastatine |
- Effet de la simvastatine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments : La simvastatine n'exerce aucun effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4. Par conséquent, la simvastatine ne devrait pas affecter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4,
- Anticoagulants oraux : Dans deux études cliniques, l'une chez des volontaires sains et l'autre chez des patients hypercholestérolémiques, la simvastatine 20-40 mg/jour a potentialisé modérément l'effet des antivitamines K (coumarines) ; le temps de prothrombine, exprimé en INR, est passé d'une valeur de base de 1,7 à 1,8 chez le volontaire sain et de 2,6 à 3,4 chez le patient hypercholestérolémique. De très rares cas d'élévations de l'INR ont été rapportés. Chez les patients prenant des antivitamines K, le temps de prothrombine doit être déterminé avant l'introduction de la simvastatine et assez fréquemment au début du traitement pour vérifier l'absence de modification significative. Une fois la stabilité du temps de prothrombine documentée, les contrôles peuvent être effectués aux intervalles habituellement recommandés pour les patients sous antivitamines K. Si la posologie de simvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par la simvastatine n'a pas été associé à des saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne prenant pas d'anticoagulants.
GROSSESSE et ALLAITEMENT
Rédulip ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, qui envisage de l'être ou qui pense l'être. Le traitement par Rédulip doit être interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'à ce que l'absence de grossesse ait été vérifiée.
Rédulip est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
EFFETS INDÉSIRABLES
• Troubles de la circulation sanguine et lymphatique : Rare : anémie.
• Troubles du système nerveux : Rare ; céphalées, paresthésles, vertiges, neuropathie périphérique.
• Troubles gastro-intestinaux : Rare : constipation, douleurs abdominales, flatulence, dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements, pancréatite.
• Troubles hépatobiliaires : Rare : hépatite/ictère.
• Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés : Rare : rash, prurit, alopécie.
• Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os : Rare : myopathie, rhabdomyolyse, myalgies, crampes musculaires.
• Troubles généraux et réactions au site d'administration : Rare : asthénie.
- Un syndrome d'hypersensibilité apparent a été rarement rapporté, comportant certains éléments suivants : angio-oedème, syndrome lupique, pseudopolyarthrite rhizomélique, dermatomyosite, vascularite, thrombocytopénie, éosinophilie, accélération de la vitesse de sédimentation, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre, bouffées vasomotrices, dyspnée et malaise.
• Investigations : Rare : élévations des transaminases sériques (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, y-glutamyl transpeptidase) :
- Effets hépatiques ;
- Élévation des phosphatases alcalines,
- Élévation de la CPK.
SURDOSAGE
A ce jour, quelques cas de surdosage ont été rapportés ; la dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients ont guéri sans séquelle. Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage ; des mesures thérapeutiques générales (symptomatiques et de soutien) doivent être prises.
PHARMACOCINETIQUE
La simvastatine est une lactone inactive, facilement hydrolysée In vivo en un métabolite bêta-hydroxyacide, puissant inhibiteur de l'HMG Co-A réductase. L'hydrolyse a lieu principalement dans le foie ; le taux d'hydrolyse plasmatique est très faible.