COVERSYL
Périndopril.
IDENTIFICATION DU MEDICAMENT
FORMES ET PRÉSENTATIONS
• Comprimé sécable à 2 mg : boîte de 30.
• Comprimé sécable à 4 mg : boîte de 30.
• Modèles hospitaliers : boîtes de 100 comprimés à 2 mg et à 4 mg sous plaquette thermoformée unidose,
COMPOSITION
• COVERSYL 4 mg.
Tert-butylamine de perindopril : quatre milligrammes par comprimé, soit cent vingt milli¬grammes par boîte.
Excipients : cellulose microcristalline, lactose monohydraté, silice colloïdale hydrophobe, stéarate de magnésium.
• COVERSYL 2 mg.
Tert-butylamine de perindopril : deux milligrammes par comprimé, soit soixante milli¬grammes par boîte.
Excipients : cellulose microcristalline, lactose monohydraté, silice colloïdale hydrophobe, stéarate de magnésium.
CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
INHIBITEUR DE L'ENZYME DE CONVERSION DE L'ANGIOTENSINE (IEC)
INDICATIONS
- Hypertension artérielle.
- Insuffisance cardiaque congestive.
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
Le perindopril comprimé doit être pris avant les repas, la prise d'aliments modifiant la biodisponibilité de son métabolite actif, le perindoprilate. Le perindopril est administré en une prise quotidienne.
- Hypertension artérielle essentielle
• En l'absence de déplétion hydrosodée préalable ou d'insuffisance rénale (soit en pratique courante) :
la posologie efficace est de 4 mg par jour en une prise matinale. En fonction de la réponse au traitement, la posologie doit être adaptée, en respectant des paliers de 3 à 4 semaines, jusqu'à un maximum de 8 mg/24 heures, en 1 prise quotidienne. Si nécessaire, un diurétique non hyperkaliémiant peut être associé, afin d'obtenir une baisse supplémentaire de la pression artérielle.
• Dans l'hypertension artérielle préalablement traitée par diurétiques :
- soit arrêter le diurétique 3 jours auparavant pour le réintroduire par la suite si nécessaire ;
- soit administrer des doses initiales de 2 mg et les ajuster en fonction de la réponse tensionnelle obtenue.
Il est recommandé de doser la créatinine plasmatique et la kaliémie avant le traitement et dans les 15 jours qui suivent la mise en route du traitement.
• Chez les sujets âgés (cf. Précautions d'emploi), instaurer le traitement par une posologie plus faible (2 mg/jour, le matin), augmentée, si nécessaire, jusqu'à 4 mg au bout d'un mois de traitement.
Cette posologie sera adaptée éventuellement à la fonction rénale du patient, préalablement appréciée, dans le cas où celle-ci ne serait pas normale pour l'âge.
La valeur de la clairance de la créatinine (Clcr), calculée à partir de la créatininémie ajustée sur l'âge, le poids et le sexe selon la formule de Cockcroft(*) , par exemple, reflète correctement l'état de la fonction rénale chez le sujet âgé :
(*)Clcr = (140 - âge) x poids/0,814 x créatininémie
avec : l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en μmol/l.
Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin, et doit être corrigée pour
les femmes en multipliant le résultat par 0,85.
• Dans l'hypertension rénovasculaire, il est recommandé de débuter le traitement à la posologie de 2 mg/jour, pour l'ajuster par la suite à la réponse tensionnelle du patient. La créatininémie et la kaliémie seront contrôlées afin de détecter l'apparition d'une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle (cf. Précautions d'emploi).
• En cas d'insuffisance rénale :
la posologie du perindopril est ajustée au degré de cette insuffisance :
- si la clairance de la créatinine est supérieure ou égale à 60 ml/min, il n'est pas nécessaire de modifier la posologie;
- si la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min, se référer au tableau ci-dessous :
Clairance de la créatinine (ml/min) Posologie recommandée
30 < Clcr < 60 2 mg/jour
15 < Clcr < 30 2mg,1 jour sur 2
Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois en période de stabilité thérapeutique. Les diurétiques à associer dans ce cas sont les diurétiques dits de l'anse.
• Chez l'hypertendu hémodialysé (Clcr < 15 ml/min) :
Le perindopril est dialysable (cf. Mises en garde : hémodialyse). La clairance de dialyse est de 70 ml/min. La posologie est de 2 mg le jour de la dialyse.
- Insuffisance cardiaque congestive
La dose initiale doit être faible, en particulier en cas de :
• pression artérielle normale ou basse au départ ;
• insuffisance rénale ;
• hyponatrémie iatrogénique (diurétique) ou non.
Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utilisés en association avec un traitement diurétique, auxquels s'ajoute, le cas échéant, un traitement digitalique. Il est recommandé d'initier le traitement par une prise matinale de 2 mg sous surveillance tensionnelle. et de l'accroître éventuellement jusqu'à la dose efficace usuelle, qui se situe entre 2 et 4 mg par jour, en une prise quotidienne.
La dose retenue, par unité de prise, ne devrait pas abaisser la pression artérielle systolique en orthostatisme au-dessous de 90 mmHg.
Une hypotension symptomatique peut apparaître chez les insuffisants cardiaques à risque (insuffisance cardiaque sévère, patients traités par de fortes doses de diurétiques). La dose initiale doit être dans ce cas réduite de moitié (soit 1 mg par jour).
Les dosages de la créatininémie et de la kaliémie doivent être faits à chaque augmentation de posologie, puis tous les 3 à 6 mois en fonction du stade de l'insuffisance cardiaque, afin de contrôler la tolérance au traitement.
CONTRE-INDICATIONS
Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les cas suivants :
• Hypersensibilité au perindopril ;
• Antécédent d'angio-oedème (oedème de Quincke) lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion;
• Au 2e et au 3e trimestre de la grossesse ;
• Allaitement.
Ce médicament est généralement déconseillé dans les cas suivants :
• Associations avec les diurétiques hyperkaliémiants, les sels de potassium, le lithium et l'estramustlne (cf. Interactions médicamenteuses) ;
• Sténose bilatérale de l'artère rénale ou sur rein fonctionnellement unique ;
• Hyperkaliémie ;
• Au cours du 1er trimestre de la grossesse.
MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
MISES EN GARDE
- En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.
- Risque de neutropénie/agranulocytose sur terrain immunodéprimé.
Des inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont exceptionnellement entraîné une agranulocytose et/ou une dépression médullaire lorsqu'ils étaient administrés:
• à doses élevées
• chez des patients insuffisants rénaux associant des maladies de système (collagénoses telles que lupus érythémateux disséminé ou sclérodermie), avec un traitement immuno-suppresseur et/ou potentiellement leucopéniant.
Le strict respect des posologies préconisées semble constituer la meilleure prévention de la survenue de ces événements. Toutefois, si un inhibiteur de l'enzyme de conversion doit être administré chez ce type de patients, le rapport bénéfice/risque sera soigneusement mesuré.
- Angio-oedème (oedème de Quincke). Un angio-oedème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, perindopril inclus. Dans de tels cas, le perindopril doit être arrêté immédiatement et le patient surveillé jusqu'à disparition de l'oedème. Lorsque l'oedème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.
L'angio-oedème associé à un oedème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) doit être administrée rapidement et les autres traitements appropriés doivent être appliqués. La prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ne doit plus être envisagée par la suite chez ces patients (cf. Contre-indications).
Les patients ayant un antécédent d'oedème de Quincke non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'oedème de Quincke sous inhibiteur de l'enzyme de conversion.
- Réactions anaphylactoïdes en cas d'exposition à une membrane de dialyse. Des cas de réactions anaphylactoïdes prolongées, menaçant la vie du patient, ont été rapportés chez des patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion et dialyses avec des membranes de haute perméabilité ou soumis à une aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec adsorption sur du sulfate de dextran. Un traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion doit être évité chez les patients dialyses avec des membranes de haute perméabilité ou soumis à une aphérèse (LDL) avec adsorption sur du sulfate de dextran.
Ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion pendant au moins 24 heures chez les patients nécessi¬tant à la fois un traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion et une aphérèse LDL.
PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
• Toux: Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement, L'étiologie iatrogène doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.
• Enfant: L'efficacité et la tolérance du perindopril chez l'enfant n'ont pas été établies.
• En cas d'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc: Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale.
Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone est observer en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes (régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients à pression artérielle initialement basse,. en cas de sténose artérielle rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose oedémato-ascitique.
Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deux premières semaines ce traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, quoique rarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance réra5 fonctionnelle parfois aiguë. Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement toi alors être progressive (cf. Posologie et mode d'administration).
• Sujet âgé: La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début du traitement (cf. Posologie et mode d'administration). La dose de départ est ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, a fortiori en cas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter toute hypotension de survenue brutale.
• Insuffisance rénale: En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieurs à 60 ml/min), la posologie est réduite (cf. Posologie et mode d'administration). Chez ces malades et chez ceux atteints de néphropathie glomérulaire, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine (cf. Posologie et mode d'administration).
• Sujet ayant une athérosclérose connue: Puisque le risque d'hypotension existe chez tous les patients, on sera particulièrement prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à faible posologie.
• Hypertension rénovasculaire: Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est la revascularisation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utiles aux malades présentant une hypertension rénovasculaire dans l'attente de l'intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est pas possible. Le traitement doit alors être institué avec une dose faible et une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée, certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt du traitement.
• Autres populations à risque: Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez les patients diabétiques insulinodépendants (tendance spontanée à l'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite.
Ne pas interrompre un traitement par bêtabloquant chez un hypertendu atteint d'insuffisance coronaire : l'IEC sera ajouté au bêtabloquant.
• Anémie: Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chez des patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plus importante que les valeurs de départ étaient élevées.
Cet effet ne semble pas dose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des inhibiteurs de l'enzyme de conversion.
Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puis reste stable. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peut être poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôle hématologique régulier.
• Intervention chirurgicale: En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquée avec des agents à potentiel hypotenseur, les Inhibiteurs de l'enzyme de conversion sont à l'origine d'une hypotension. L'interruption thérapeutique, lorsqu'elle est possible, est donc recommandée l'avant-veille de l'intervention pour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion à durée d'action longue, comme le perindopril.
• Réactions anaphylactoïdes lors d'une désensibilisation: Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées, menaçant la vie du patient, lors de l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion pendant un traitement de désensibilisation avec du venin d'hyménoptère (abeilles, guêpes) ont été signalés. Un traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion doit être instauré avec précaution chez les patients allergiques traités pour désensibilisation et doit être évité chez ceux suivant une immunothérapie par venin. Ces réactions sont évitées en interrompant transitoirement le traitement par inhibiteur de l'en¬zyme de conversion pendant au moins 24 heures chez les patients nécessitant à la fois un traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion et une désensibilisation.
CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES
Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules auto¬mobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque de sensation de vertiges.
INTERACTIONS
- Associations déconseillées :
+ Diurétiques hyperkaliémiants (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène, seuls ou associés), à l'exception du cas du traitement de l'insuffisance cardiaque (traitée par l'association IEC à faibles doses + diurétique hypokaliémiant à faibles doses), potassium (sels de). Hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). Ne pas associer d'hyperkaliémiants à un inhibiteur de l'enzyme de conversion, sauf en cas d'hypokaliémie.
+ Lithium. Augmentation de la lithiémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l'usage d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion est indispensable, surveillance stricte de la lithiémie et adaptation de la posologie.
+ Estramustine. Risque de majoration des effets indésirables à type d'oedème angio-neurotique (angio-oedème).
- Associations faisant l'objet de précautions d'emploi :
+ AINS et acide acétylsalicylique (aspirine) ≥ 3 g/j. Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire, par inhibition des prostaglandinesvasodilatatrices, due aux AINS. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur. Hydrater le malade, surveiller la fonction rénale en début de traitement.
+ Antidiabétiques (insuline, sulfamides hypoglycémiants).
Décrit pour le captopril, l'énalapril.
L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline). Renforcer l'autosurveillance glycémique.
+ Baclofène. Majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la tension artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
+ Diurétiques hypokaliémiants. Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodée préexistante.
• Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée (en particulier, chez les patients récemment traités par diurétiques, en cas de régime hyposodé, chez les hémodialysés), il faut :
- soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement;
- soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme de conversion et augmenter progressivement la posologie.
• Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.
• Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion.
+ Diurétiques hyperkaliémiants: seuls ou associés (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène) dans le cas du traitement de l'insuffisance cardiaque classe III ou IV (NYHA) avec fraction d'éjection <35% et préalablement traitée par l'association IEC + diurétique de l'anse. Risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect des conditions de prescription de cette association. Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale. Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie (1 fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois ensuite).
- Associations à prendre en compte :
+ Amifostine. Majoration de l'effet antihypertenseur.
+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques. Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).
+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison). Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
+ Alphabloquants à visée urologique : alfuzosine, prazosine, térazosine, tamsulosine. Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.
GROSSESSE et ALLAITEMENT
Grossesse :
Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène mais une foetotoxicité sur plusieurs espèces.
En clinique :
• il n'y a pas d'étude épidémiologique disponible ;
• des observations isolées de grossesses exposées au premier trimestre sont a priori rassurantes sur le plan malformatif ;
• l'administration pendant le 2e et le 3e trimestre, et notamment si elle se poursuit jusqu'à l'accouchement, expose à un risque d'atteinte rénale pouvant entraîner :
- une diminution de la fonction rénale foetale avec éventuellement oligoamnios ;
- une insuffisance rénale néonatale, avec hypotension et hyperkaliémie, voire une anurie (réversible ou non) ;
- quelques rares cas d'anomalies de la voûte crânienne ont été rapportés avec la prise d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion tout au long de la grossesse.
En conséquence .Le risque malformatif, s'il existe, est vraisemblablement faible. La découverte fortuite d'une grossesse en cours de traitement ne justifie pas une interruption de celle-ci. Néanmoins, la voûte crânienne sera surveillée par échographie. En revanche, la découverte d'une grossesse sous inhibiteur de l'enzyme de conversion impose de modifier le traitement et ce, pendant toute la grossesse. Au 2e et au 3e trimestre, la prescription du perindopril est contre-indiquée.
Allaitement :
Il n'existe pas de données concernant le passage dans le lait maternel.
En conséquence, l'administration de ce médicament est contre-indiquée chez la femme qui allaite.
EFFETS INDÉSIRABLES
Sur le plan clinique.
• céphalées, asthénie, sensations vertigineuses, troubles de l'humeur et/ou du sommeil, crampes ;
• hypotension, orthostatique ou non (cf. Précautions d'emploi) ;
• quelques éruptions cutanées ;
• gastralgies, anorexie, nausées, douleurs abdominales, dysgueusie ;
• une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement, L'étiologie iatrogène doit être envisagée en présence de ce symptôme ;
• exceptionnellement : angio-oedème (oedème de Quincke) (cf. Mises en garde).
Sur le plan biologique.
• augmentation modérée de l'urée et de la créatinine plasmatiques, réversible à l'arrêt du traitement. Cette augmentation est plus fréquemment rencontrée en cas de sténose des artères rénales, hypertension artérielle traitée par diurétiques, insuffisance rénale.
En cas de néphropathie glomérulaire, l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut occasionner une protéinurie ;
• hyperkaliémie, habituellement transitoire ;
• une anémie (cf. Précautions d'emploi) a été rapportée avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, sur des terrains particuliers (transplantés rénaux, hémodialysés).
SURDOSAGE
L'événement le plus probable, en cas de surdosage, est l'hypotension.
Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansion volémique.
Le perindoprilate, forme active du Perindopril, est de surcroît dialysable (cf. Propriétés pharmacocinétiques).
PHARMACODYNAMIE
Mécanisme de l'action pharmacologique.
Le Perindopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine I en angio-tensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien. il en résulte :
• une diminution de la sécrétion d'aldostérone ;
• une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétro-contrôle négatif;
• une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse s'accompagne de rétention hydrosodée ou de tachycardie réflexe, en traitement chronique. Comme tous les inhibiteurs de i'enzyme de conversion, le Perindopril réduit la dégradation de la bradykinine, puissant Peptide vasodilatateur, en peptides inactifs.
L'action antihypertensive du Perindopril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.
Le Perindopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le perindoprilate, les autres métabolites étant inactifs.
Caractéristiques de l'activité tensionnelle.
• Dans l'hypertension artérielle.
Le Perindopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère, modérée ou sévère ; on observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.
L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient au moins pendant 24 heures.
Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé : il se situe aux environs de 80 %.
Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient au bout de 1 mois de traitement et se maintient sans échappement.
L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle. Le Perindopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices et restauratrices des qualités élastiques des gros troncs artériels et entraîne une réduction de l'hypertrophie ventriculaire gauche.
En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîne une synergie de type additif. L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induit par le diurétique seul.
• Dans l'insuffisance cardiaque.
Dans trois études réalisées dans l'insuffisance cardiaque chronique, la baisse tensionnelle a été plus lente et moins marquée avec le Perindopril qu'avec les comparateurs de la même classe pharmacologique.
Mode d'action hémodynamique dans l'insuffisance cardiaque.
Le Perindopril réduit le travail du coeur :
• par un effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à une modification du métabolisme des Prostaglandines : diminution de la précharge ;
• par diminution des résistances périphériques totales : diminution de la postcharge. Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis en évidence :
• une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit ;
• une diminution des résistances vasculaires périphériques totales ;
• une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'index cardiaque ;
• une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires. Les épreuves d'effort sont également améliorées.
PHARMACOCINETIQUE
Par voie orale, le Perindopril est rapidement absorbé. La quantité absorbée représente 65 à 70 % de la dose administrée. Il est hydrolyse en perindoprilate, qui est un inhibiteur spécifique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. La quantité de perindoprilate formée est modifiée par la prise d'aliments.
Le pic de concentration plasmatique du perindoprilate est atteint en 3 à 4 h. La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 30 % mais concentration-dépendante. Après administration répétée de Perindopril en prise unique quotidienne, l'état d'équilibre est atteint en 4 jours en moyenne.
La demi-vie effective d'accumulation du perindoprilate se situe autour de 24 heures.
Les concentrations plasmatiques de perindoprilate sont significativement plus élevées chez les patients ayant une clairance de la Creatinine inférieure à 60 ml/min, qu'ils soient insuffisants rénaux ou âgés. L'élimination est également ralentie chez les insuffisants cardiaques.
La clairance de dialyse du Perindopril est de 70 ml/min.
Chez le cirrhotique, la cinétique du Perindopril est modifiée : la clairance hépatique de la molécule mère est diminuée de moitié. Toutefois la quantité de perindoprilate formée n'est pas abaissée et un ajustement posologique n'est donc pas nécessaire.
Il existe un passage des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans le placenta.