VASCOR

 

Simvastatine. 
 

IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

 

FORMES ET PRÉSENTATIONS :
VASCOR® 10 mg : comprimé rond (blanchâtre) ; Boite de 30.
VASCOR® 20 mg : comprimé ovale (blanchâtre) ; Boite de 30.
VASCOR® 40 mg : comprimé rond (blanchâtre) ; Boite de 28.

 

COMPOSITION
Sirnvastatine ........................................................................................ 10 , 20, 40 mg par comprimé enrobé sécable.
Excipients : lactose, cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, Butylhydroxyanisole, stéarate de magnésium, talc.
Enrobage : hypromellose, hydroxypropylcellulose, talc, dioxyde de titane (E 171 ).

 

CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
HYPOLIPIDEMIANT /INHIBITEUR DE L'HMG-CO A REDUCTASE.

INDICATIONS

Sur le plan clinique :
- Prévention des complications cardiovasculaires chez les patients ayant des antécédents de maladie coronaire avérée, d'accident vasculaire cérébral, d'artériopathie périphérique avec ou sans hyperlipidémie associée.

- Prévention des complications cardiovasculaires chez les patients diabétiques sans antécédents coronariens ni cérébrovasculaires ayant un haut risque cardiovasculaire avec au moins un des facteurs de risque suivants (hypertension, âge > 65 ans, créatinine élevée, tabagisme présent ou passé), avec ou sans hyperlipidémie associée.

Sur le plan biologique:
Hypercholestérolémies pures (type IIa) ou mixte (type IIb et III) en complément d'un régime adapté et assidu.
La poursuite du régime est toujours indispensable.
La simvastatine n'est pas indiquée dans l'hypertriglycéridémie isolée (type I, IV, V).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

La simvastatine est prescrite en association avec le régime, en monoprise, de préférence le soir, indifféremment avant, pendant ou après le repas (cf Pharmacocinétique). Des ajustement de posologie, si nécessaire, seront effectués à des intervalles d'au moins 4 semaines.

• Prévention des complications cardiovasculaires : la dose recommandée de simvastatine est de 20 à 40 mg administrée en une prise le soir.

• Hypercholestérolémie :

- Hypercholestérolémie légère à modérée (cholestérol total > 2,5 g/1, soit 6,5 mmol/l, et < 3 g/1, soit 7,8 mmol/l, après régime) : La dose initiale est de 5 mg par jour. La posologie d'entretien sera adaptée en fonction de l'évolution de la cholestérolémie, et en tenant compte de la présence de facteurs de risque associés et/ou d'une insuffisance coronaire.
- Hypercholestérolémie sévère (cholestérol total > 3g/l, soit 7,8 mmol/l après régime) ou résistant à une thérapeutique antérieure et hyperlipidémie de type III : La dose initiale est de 10 mg par jour. La dose d'entretien sera adaptée ultérieurement en fonction de l'évolution biologique et du contexte clinique.
- insuffisance coronaire avérée et hypercholestérolémie modérée à sévère : La dose initiale recommandée est de 20 mg par jour La posologie d'entretien sera adaptée ultérieurement en fonction de l'évolution de la cholestérolémie, l'objectif thérapeutique étant d'obtenir un cholestérol total < 2g/l, soit 5,2 mmol/l. Dans l'étude 4S, la dose de 20 mg a permis un contrôle satisfaisant de la majorité des patients. La posologie journalière maximale est habituellement de 40 mg. Chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère non corrigée par 40 mg et un risque cardiovasculaire élevé (ce qui inclut les hypercholestérolémies familiales homozygotes), la posologie pourra exceptionnellement être augmentée à 80 mg par jour.

Patients recevant un traitement immunosuppresseur concomitant :
La posologie maximale recommandée est de 10 mg/ jour (cf Mises en garde / Précautions d'emploi : effets musculaires).

Insuffisant rénal : L'élimination par voie rénale de la simvastatine étant minime, aucun ajustement de la dose n'est à prévoir chez les malades atteints d'insuffisance rénale modérée. Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), le traitement sera Initié prudemment, s'il s'avère nécessaire. Des posologies supérieures à 10 mg/jour doivent être envisagées avec précaution.

Traitements associés :
la simvastatine est efficace seule ou en association avec les chélateurs des acides biliaires.

CONTRE-INDICATIONS

Absolues : 
- Hypersensibilité connue à l'un de ses composants ( voir composition) ;
- Atteinte hépatique en cours dévolution, augmentation prolongée des transaminases sériques ;
- En cas d'association à l'itraconazole, kétoconazole, aux antiprotéases ou à la delavirdine (cf. Interactions) ;
- Chez la femme qui allaite.
Relatives :
- Association aux fibrates;
- Consommation de jus de pamplemousse.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

• Le risque d'effets indésirables, en particulier hépatiques et musculaires, augmentant avec la dose, une évaluation précise du rapport efficacité/sécurité sera effectuée avant d'avoir recours à de fortes posologies, notamment 80 mg.
• La découverte d'une grossesse survenue sous traitement par la simvastatine nécessite d'interrompre le traitement (cf Grossesse/ Allaitement). 
• Surveillance des tests hépatiques : 
Comme pour d'autres médicaments hypolipidémiants, des élévations modérées (inférieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales) des transaminases sériques ont été signalées lors d'un traitement par la simvastatine. Ces élévations, survenues peu de temps après l'instauration du traitement, ont été souvent transitoires et ne se sont accompagnées d'aucune symptomatologie clinique. L'interruption du traitement n'a pas été nécessaire. Une élévation des transaminases supérieure à 3 fois la normale doit conduire à l'arrêt du traitement. Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement, puis périodiquement ensuite. Un dosage des transaminases devra être pratiqué au 3e mois du traitement chez les patients recevant une dose augmentée à 80 mg. Une attention particulière sera portée aux patients dont les transaminases augmentent ; chez ces patients, les dosages devront être répétés rapidement puis effectués plus fréquemment par la suite. Une élévation des transaminases, en particulier au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale et si cette élévation persiste, doit conduire à l'arrêt du traitement.
• La simvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patients consommant d'importantes quantités d'alcool et/ou présentant un antécédent de maladie hépatique.
• Effets musculaires :
- Des élévations légères et transitoires des taux plasmatiques de créatine phosphokinase (CPK) d'origine musculaire sont communément observées chez les patients recevant de la simvastatine, mais elles n'ont pas habituellement de retentissement clinique.
- Le traitement par les inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase s'associe rarement à la survenue d'atteintes musculaires. Devant des signes cliniques évocateurs (douleur musculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire), un dosage de la CPK d'origine musculaire sera pratiqué. Une atteinte musculaire doit être évoquée chez tout patient présentant des myalgies diffuses, une sensibilité musculaire douloureuse et/ou une élévation importante de la CPK d'origine musculaire (taux supérieurs à 5 fois la normale) ; dans ces conditions, le traitement doit être arrêté.
- Le risque et la sévérité de l'atteinte musculaire avec les inhibiteurs de l'HMG Go - A réductase sont augmentés par l'association à des médicaments qui peuvent entraîner des atteintes musculaires lorsqu'ils sont administrés seuls, tels que les fibrates (cf interactions). Des rhabdomyolyses sévères avec insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie ont été rapportées.
- Le traitement par inhibiteur de l'HMG Co-A réductase devra être interrompu ou arrêté en cas de survenue d'un facteur prédisposant à l'apparition d'une insuffisance rénale, secondaire à une rhabdomyolyse (infection aiguë sévère, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme majeur, perturbations métaboliques, endocriniennes ou électrolytiques sévères, épilepsie non contrôlée).
- La simvastatine est métabolisée par l'isoforme 3A4 du cytochrome P450. Le risque d'atteinte musculaire semble être augmenté lors de l'administration de simvastatine avec d'autres médicaments qui ont un effet inhibiteur puissant du CYP 3A4 aux doses thérapeutiques, car les taux plasmatiques de simvastatine peuvent être augmentés de façon importante dans cette situation (cf Interactions).

• Utilisation chez l'enfant : la sécurité d'emploi et l'efficacité chez l'enfant n'ayant pas été établies, la simvastatine n'est pas recommandée chez l'enfant De plus, il n'existe pas d'expérience disponible à ce jour chez des enfants souffrant d'hypercholestérolémie familiale homozygote.
• Utilisation chez le sujet âgé :en l'absence d'étude de tolérance spécifique à cet âge l'utilisation d'une dose supérieure à 40 mg ne devrait être envisagée après 70 ans que sous une surveillance clinique et biologique étroite. 
• En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en Iactase (maladies métaboliques rares). 

EXCIPIENT DONT LA CONNAISSANCE EST NECESSAIRE POUR UNE UTILISATION SANS RISQUE CHEZ CERTAINS PATIENTS :Lactose, butilhydroxyanisole (antioxydant).
 

INTERACTIONS

Associations contre-indiquées :
+ Antiprotéases (amprénavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) : risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyclyses (diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant). Utiliser une autre statine.
+ itracohazole, kétoconazole (par extrapolation à partir de l'itraconazole) : risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyses par diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant. Utiliser une autre statine ou interrompre le traitement hypocholestérolémiant pendant la durée du traitement par l'itraconazole (ou le kétoconazole).
+ Delavirdine : risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant). Utiliser une autre statine.

Associations déconseillées
+ Fibrates : risque majoré d'effets indésirables à type de rhabdomyolyse.
+ Jus de pamplemousse : augmentation considérable des concentrations plasmatiques de l'hypolipémiant, avec risque de survenue d'effets indésirables, notamment musculaires. Il est recommandé de déconseiller au patient la consommation de jus de pamplemousse pendant le traitement par simvastatine.

Associations nécessitant des précautions d'emploi
+ Anticoagulants oraux : augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l'INR. Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral.
+ Ciclosporine : risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant). Utiliser des doses plus faibles d'hypocholestérolémiant
+ Erythromycine, clarithromycine : risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant). Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'hypocholestérolémiant, ou utilisation d'autre statine.
+ Vérapamil : risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant, ou utilisation d'une autre statine.
Par ailleurs : il n'a pas été observé d'interaction significative avec le propranolol et la digoxine lors d'études effectuées chez le volontaire sain.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces. Il n'existe pas actuellement de données pertinentes ou en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la simvastatine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse. Il n'y a pas d'indication à la prescription d'inhibiteurs de l'HMG CoA - réductase au cours de ia grossesse. Le traitement doit être arrêté lors de la découverte d'une grossesse survenue en cours de traitement. L'athérosclérose est un processus chronique, l'arrêt de l'hypocholestérolémiant durant la grossesse a peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hyperchoiestérolémie primaire.

Allaitement :
En raison de l'absence de données sur le passage de la simvastatine dans le lait maternel, le traitement par la simvastatine est contre-indiqué pendant l'allaitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables signalés avec VASCOR ont été rares et pour la plupart bénins et transitoires : 
• Troubles digestifs (douleurs abdominales, ballonnements, flatulence, nausée, vomissement, dyspepsie, diarrhée ou constipation), asthénie et céphalées.
Dans l'étude HPS, les taux d'arrêts de traitement dus à des effets secondaires ont été comparables chez les patients traités par la simvastatine (4,8%) et chez ceux traités par le placebo (5,1%). L'incidence des myopathies a été < 0,1% chez les patients traités par la simvastatine. Des transaminases élevées (>3 fois la valeur supérieure de la normale confirmée par une seconde analyse) sont survenues chez 0,21% (n=21) des patients traités par la simvastatine comparé à 0,09% (n=9) des patients traités par placebo.

• Plus rarement, des atteintes musculaires (à type de crampes, myalgies) ont été rapportées, parfois associées à une rhabdomyolyse.
• Des cas exceptionnels de dermatomyosite ont été rapportées avec la simvastatine.
• Des cas de tendinopathies, parfois compliquées de rupture, ont été très rarement rapportées.
• Ont également été observés :
- prurit, bouffées vasomotrices, réactions cutanées, photosensibilisation ;
- hépatite, ictère, pancréatite ;
- manifestation d'hypersensibilité : angi-oedème, vascularite, thrombopénie, hyperéosinophilie, arthralgie, urticaire ;
- paresthésie, neuropathie périphériques ;
- alopécie.

Les effets indésirables biologiques les plus fréquents sont :
- élévation de l'ASAT et/ou de l'ALAT ; une surveillance régulière des tests fonctionnels hépatiques est nécessaires (cf Mises en garde/Précautions d'emploi) ;
- des élévations isolées des gamma GT et des phosphatases alcalines ont aussi été rapportées ;
- l'élévation de la CPK musculaire ( cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

SURDOSAGE :

Quelques cas de surdosage ont été rapportés, La dose maximale rapportée a été de 450 mg ; aucun patient n'a présente de symptômes spécifiques et tous les patients ont guéri sans séquelles. 
Des mesures thérapeutiques générales seront prises en cas de surdosage.

PHARMACODYNAMIE

La simvastatine est un hypocholestérolémiant, dérivé synthétique du produit de fermentation de l'Aspergillus terreus. 
Après absorption orale, la simvastatine, lactone inactive, est hydrolysée dans la foie en forme bêtahydroxyacide active, douée d'une puissante activité inhibitrice de l'HMG Co- A réductase (3 hydroxy - 3 méthylglutaryl coenzyme A réductase). Cette enzyme catalyse une étape précoce de la synthèse intracellulaire du cholestérol, étape permettant la transformation de l'HMG Co- A en acide mévalonique, précurseur des stérols, La simvastatine abaisse la concentration plasmatique du cholestérol total, du cholestérol LDL, de l'apolipoprotéine B, du cholestérol VLDL et des triglycérides.

Elle entraîne une augmentation du cholestérol HDL. Il en résulte une diminution des rapports cholestérol total/cholestérol HDL et cholestérol LDL/ cholestérol HDL. L'inhibition de l'HMG Co-A réductase est partielle aux doses thérapeutiques. Le mécanisme d'action par lequel la simvastatine fait baisser le cholestérol LDL peut impliquer à la fois une réduction des concentrations du cholestérol VLDL et une induction des récepteurs des LDL, ce qui provoque une diminution de la production des LDL et une augmentation de leur catabolisme. La réduction de la synthèse hépatique du cholestérol provoque une augmentation du nombre des récepteurs membranaires du cholestérol LDL (récepteurs de l'Apo B100 et de L'Apo E). L'augmentation de ces récepteurs permet l'éruption plasmatique du cholestérol LDL, sa métabolisation intracellulaire puis la captation du cholestérol estérifié au niveau de la membrane par l'Apo A1 et la formation HDL2.
La simvastatine abaisse donc le cholestérol LDL dans les situations ou il y a réduction du nombre des récepteurs des LDL, soit dans les formes primaires (hypercholestérolémies familiales de type IIa et IIb), soit dans les formes secondaires ou if existe un apport exagéré en graisses alimentaires saturées (hypercholestérolémies non familiales de type polygénique). La réponse biologique est déjà significative à la fin de la 2éme semaine de traitement, et la réponse biologique maximale est obtenue après 4 à 6 semaines, La réponse reste stable pendant toute la durée du traitement.
Dans une étude clinique contrôlée chez 12 patients âgés de 15 à 39 ans présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, la simvastatine administré à la posologie de 40 mg/jour en dose unique ou de 80 mg/jour en trois prises s'est montrée efficace pour diminuer le cholestérol LDL.

Prévention des complications cardiovasculaires : L'indication de la simvastatine est basée sur les études HPS (Heart Protection Study) et 4 S (Scandinavian Simvastatin Survival Study). Dans HPS, les effets du traitement par la simvastatine à 40 mg/j ont été évalués sur une durée moyenne de 5,3 ans chez 20 536 patients (10 269 dans le groupe simvastatine ; 10 267 dans le groupe placebo) âgés de 40 à 80 ans, avec ou sans hyperlipidémie (CT à l'inclusion > 1,35 g/1), ayant un risque élevé d'événements coronaires en raison d'un diabète, d'un antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'une autre maladie vasculaire cérébrale, d'une artériopathie périphérique ou d'une maladie coronarienne. A l'inclusion, 33 % des patients avaient des taux LDL inférieur à I 1,16 g/1 ; 25% des taux entre 1,16g/l et 1,35g/l ; et 42% avaient des taux supérieurs à 1,35g/l.
Dans cette étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, versus placebo, la simvastatine 40 mg/jour à réduit significativement par rapport au placebo :
- Le risque de mortalité totale de 13 % (p = 0,0003) (placebo 14,7 %, simvastatine 12,9%), en relation avec une réduction des décès coronariens de 18 % (p = 0,0005),
- Le risque d'événements coronariens majeurs (critère combiné comprenant Infarctus du myocarde non fatals ou décès coronariens) de 27 % (placebo 11,8%, simvastatine 8,7%),
- La nécessité de recourir à des interventions de revascularisation coronarienne (y compris pontages aorto-coronaires, et angioplasties coronaires transluminals percutanées) de 30%,
- La nécessité de recourir à des interventions de revascularisation non coronarienne de 16%,
- le risque d'accident vasculaire cérébral (AVC) de 25 %,
- le risque d'événements coronariens majeurs et d'événements vasculaires majeurs (critère combiné comprenant événements coronariens majeurs, accidents vasculaires cérébraux, ou interventions de revascularisation) a été réduit I de 25 % environ chez les patients avec ou sans maladie coronarienne, y compris chez les patients diabétiques et les patients ayant une artériopathie périphérique ou une maladie vasculaire cérébrale. La réduction du risque entraîné par la simvastatine à la fois pour tes événements vasculaires majeurs et les événements coronariens majeurs a été cohérente quels que soient l'âge du patient, le sexe, les taux initiaux de cholestérol LDL, cholestérol HDL, TG, la présence ou non d'hypertension, de diabète, de médicaments cardiovasculaires en début d'étude, d'obésité, ainsi que les habitudes concernant le tabac, l'alcool.

Prévention secondaire : l'indication de la simvastatine en prévention secondaire de l'infarctus du myocarde repose sur l'étude 45 (Scandinavian Simvastatine Survival Study), Dans 4 S, une étude Scandinave, multicentrique randomisée en double aveugle versus placebo, l'effet de la simvastatine sur la mortalité totale a été évalué chez 4444 patients dont 827 femmes, 2221 dans le groupe simvastatine, 2223 dans le groupe placebo, souffrant d'Insuffisance coronaire ( avec ou sans antécédent d'infarctus du myocarde) et d'hypercholestérolémie de type II (définie par un taux de cholestérol total de 2,12 à 3,09 g/1, soit 5,5 à 8,0 mmol/l après 8 semaines de régime). La durée médiane de suivi a été de 5,4 ans.
La simvastatine, à la posologie de 20 à 40 mg ajustée sur l'évolution de la cholestérolémie, a permis de réduire notamment de façon significative :
- le nombre de décès toutes causes, 182 décès (8%) dans le groupe simvastatine au lieu de 256 décès (12%) dans le groupe placebo,
- le nombre d'événements coronariens majeurs (décès coronariens, infarctus du myocarde non fatals et arrêts cardiaques non fatals), survenus chez 431 patients (19 %) dans le groupe simvastatine au lieu de 622 (28 %) sous placebo,
- le nombre de pontages ou angioplasties coronariens : pratiqués chez 252 patients (11,3%), sous simvastatine au lieu de 383 (17,2%) dans le groupe placebo.
- le nombre de patients ayant survécu sans développer d'événements dus à l'athérosclérose (coronariens, cérébrovasculaires, périphériques) a été de 1 425 (64%) dans le groupe simvastatine et de 1 201 (54 %) dans le groupe placebo.
Le traitement de 1 000 patients pendant 5,4 ans a évité en moyenne par rapport au placebo :
   - 1 décès toutes causes confondues chez 33 patients (p < 0,0003),
   - 1 événement coronarien fatal ou non fatal chez 86 patients ( p < 0,00001).

L'effet sur les événements a commencé à se manifester dès les premiers mois et s'est poursuivi pendant toute la durée de l'étude. Le bénéfice du traitement sur les critères ci-dessous n'est pas connu chez les patients de 70 ans qui ne pouvaient être inclus dans l'étude.
En l'absence de données chez des patients souffrant d'hypercholestérolémie associée à un taux de triglycérides supérieur à 2,5 mmol/l (2,20 g/1) après 8 semaines de régime, dans l'étude 4 S, l'effet d'un traitement par simvastatine sur le plan clinique n'est pas établi chez ce type de patients.

PHARMACOCINETIQUE

• L'absorption digestive de la simvastatine par voie orale est rapide et importante. Cependant, en raison d'un très important métabolisme de 1er passage hépatique, sa biodisponibilité systémique est d'environ 4 % de la dose ingérée.
• La demi-vie d'élimination plasmatique de la simvastatine est de 2 heures.
• La simvastatine est hydrolysée dans le foie, son organe cible, en de nombreux métabolites actifs (dont le bêtahydroxyacide) et inactifs.
• La simvastatine et son métabolite bêta-hydroxyacide sont fortement liés aux protéines plasmatiques (plus de 90%).
Quatre vingt pour cent de l'activité inhibitrice est liée au bêta-hydroxyacide.
• L'élimination biliaire représente la principale voie d'élimination du médicament et ses métabolites. Après administrations répétées d'une dose quotidienne, il n'y a pas d'accumulation de la simvastatine.
L'administration de simvastatine immédiatement avant le repas ne modifie pas le profil plasmatique des inhibiteurs, par comparaison avec la prise à jeun.