TRIATEC

Ramipril.

IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

FORMES ET PRÉSENTATIONS

Comprimé sécable à 10 mg (blanc), 5 mg (rose), 2,5 mg (jaune) et comprimé : Boîtes de 30, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION
Par comprimé Ramipril (DCI) 10 mg
Excipients : Excipients (communs) : hypromellose, amidon prégélatinisé, cellulose microcristalllne, fumarate de stéaryle sodique, oxyde de fer rouge E 1 72 (cp à 5 mg) ou oxyde de fer jaune E 1 72 (cp à 2,5 mg).

CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
Inhibiteur de i'enzyme de conversion (IEC) non associé

INDICATIONS

Triatec 2,5 mg, 5 mg, 10 mg :

• Hypertension artérielle

• Post-infarctus du myocarde compliqué d'insuffisance cardiaque transitoire ou persistante.
Le traitement au long cours par ramipril améliore la survie et réduit le risque d'évolution vers l'insuffisance cardiaque sévère ou résistante.
• Prévention des complications cardiovasculares chez les patients à haut risque vasculaire (notamment les coronariens et les diabétiques), ayant une pathologie artérielle ischémique confirmée. Dans cette population, un traitement par ramipril au long cours a significativement amélioré la survie selon l'étude HOPE (cf Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

POSOLOGIE

Triatec 2,5 mg, 5 mg, 1 0 mg :

Hypertension artérielle
- En l'absence de déplétion hydrosodée préalable ou d'insuffisance rénale (soit en pratique courante) : la posologie initiale est de 2,5 mg par jour en une seule prise, pendant ou après le petit déjeuner, la biodisponibilité n'étant pas influencée par la prise d'aliments (et Pharmacocinétique).
En fonction de la réponse au traitement, la posologie doit être adaptée, en respectant des paliers de 3 à 4 semaines, jusqu'à 5 mg par jour, voire un maximum de 10 mg par jour en une seule prise. Si nécessaire, un diurétique non hyperkaliémiant peut être associé à 5 mg de ramipril, afin d'obtenir une baisse supplémentaire de ia pression artérielle.
• Dans l'hypertension artérielle préalablement traitée par diurétiques : soit arrêter le diurétique 3 jours avant d'administrer le ramipril, pour le réintroduire par la suite si nécessaire, soit administrer la dose initiale de 1,25 mg de ramipril (cf Mises en garde/Précautions d'emploi) et l'ajuster en fonction de la réponse tensionnelle obtenue et de la tolérance. Il est recommandé de doser la créatinine plasmatique et la kaliémie avant le traitement et dans les 15 jours qui suivent sa mise en route.
• Dans l'hypertension rénovasculaire : il est recommandé de débuter le traitement à la posologie de 1,25 mg par jour en une prise, pour rajuster par la suite à la réponse tensionnelle du patient (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). La créatininémie et la kaliémie seront contrôlées afin de détecter l'apparition d'une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle.
• En cas d'insuffisance rénale : la posologie de ramipril est ajustée au degré de cette insuffisance (cf Pharmacocinéfique) :
- si la clairance de ia créatinine est > 30 ml/min, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie initiale ;
- si la clairance de la créatinine est comprise entre 10 et 30 ml/min, la posologie initiale sera de 1,25 mg en une prise.
Cette posologie sera ensuite adaptée à la réponse tensionnelle obtenue, sans dépasser toutefois 5 mg par jour. Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m2) > 30
Posologie initiale (mg/ jour) : 2,5 entre 10 et 30 : 1,25 Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois en période de stabilité thérapeutique. Les diurétiques à associer dans ce cas sont les diurétiques de l'anse.

• Chez l'hypertendu hémodialysé : le ramipril est faiblement dialysable, la clairance de dialyse du ramiprilate déterminée après administration chronique pendant un mois est de 21 ml/min {variant de 7,9 ml/min à 56 ml/min),
• En cas d'insuffisance hépatique : il n'y a pas lieu de prévoir d'ajustement de la posologie (cf Mises en garde/Précautions d'emploi, Pharmacocinéfique), infarctus du myocarde : Le traitement sera débuté 2 à 10 jours après l'infarctus chez un malade cliniquement stable (stabilité hémodynamique, prise en charge d'une ischémie résiduelle). La dose initiale est de 5 mg par jour en 2 prises (2,5 mg matin et soir). En cas d'intolérance, la dose sera réduite à 2,5 mg par jour en 2 prises (1,25 mg matin et soir), pendant 2 jours. Dans tous les cas, si la tolérance hémodynamique ie permet, la dose sera doublée tous les 2 jours pour atteindre 10 mg par jour (5 mg matin et soir). La mise en route du traitement sera réalisée en milieu hospitalier sous surveillance médicale stricte, notamment tensionnelle (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). En cas d'insuffisance rénale (définie par une clairance de la créatinine comprise entre 10 et 30 ml/min), la dose initiale est de 1,25 mg par jour et la dose maximale de 5 mg par jour.
Triatec 2,5 mg. 5 mg, 10 mg :
Patients à haut risque cardiovasculatre, avec pathologie artérielle ischémique confirmée : La dose initiale est de 2,5 mg/jour de ramipril en une prise. Dans tous les cas, si la tolérance tensionnelle le permet, la dose sera augmentée après 2 à 4 semaines à 5 mg/jour en une prise, puis après un nouveau palier de 2 à 4 semaines, à 10 mg/jour en une prise. Cette dose-cible sera poursuivie au long cours.

MODE D'ADMINISTRATION

Le ramipril, comprimé ou gélule, peut être pris avant, pendant ou après íes repas, la prise d'aliments ne modifiant pas sa biodisponibiiité (cf Pharmacocinéfique).
Le ramipril peut être administré en une seule prise quotidienne.

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :
- Hypersensibilité connue au ramipril.

- Antécédent d'angio-oedème (oedème de Quincke) lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion.

- 2e et 3e trimestres de la grossesse : cf Grossesse/Allaitement.
Relatives : 
- Diurétiques hyperkaliémiants, sels de potassium, lithium et estramustine : cf interactions.

- Sténose bilatérale de l'artère rénale ou sur rein fonctionnellement unique.

- Hyperkaliémie.

- Au cours du 1 er trimestre de la grossesse et pendant l'allaitement.

- Enfant (comprimé).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

MISES EN GARDE

• Toux : Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance sous traitement ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée. U Risque de neutropénie/agranulocytose sur terrain immunodéprimé : Des inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont exceptionnellement entraîné une agranulocytose et/ou une dépression médullaire lorsqu'ils étaient administrés : U à doses élevées, U chez des patients insuffisants rénaux associant des maladies de système (collagénoses telles que lupus érythémateux disséminé ou sclérodermie), avec un traitement immunosuppresseur et/ou potentiellement leucopéniant. Le strict respect des posologies préconisées semble constituer la meilleure prévention de la survenue de ces événements. Toutefois, si un inhibiteur de l'enzyme de conversion doit être administré chez ce type de patients, le rapport bénéfice/risque sera soigneusement mesuré,
• Anémie : Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chez des patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plus importante que les valeurs de départ sont élevées. Cet effet ne semble pas dose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des inhibiteurs de i'enzyme de conversion. Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puis reste stable. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peut être poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôle hématologique régulier.
• Angio-oedèrne (oedème de Quincke) : Un angio-oedème de le face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, ramipril inclus. Dans de tels cas, le ramipril doit être arrêté immédiatement et le patient surveillé jusqu'à disparition de l'oedème. Lorsque l'oedème n'intéresse que la face et les lèvres, révolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes. L'angio-oedème associé à un oedème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à 0,5 m!) doit être administrée rapidement et les autres traitements appropriés doivent être appliqués. La prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ne doit plus être envisagée par la suite chez ces patients [cf Contre-indications]. Les patients ayant un antécédent d'oedème de Quincke non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'oedème de Quincke sous inhibiteur de l'enzyme de conversion.
• Hémodialyse : Des réactions anaphylactoïdes (oedème de la langue et des lèvres avec dyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées au cours d'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité (polyacrylonitrile) chez des patients traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion, il est recommandé d'éviter cette association. Des réactions similaires ont été observées au cours de LDL-aphérèses sur sulfate de dextran.

PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
• Enfant : L'efficacité et la tolérance du ramipril chez l'enfant n'ayant pas été établies, son utilisation est déconseillée.
• Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en cas d'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc.) : Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone est observée, en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes (régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients à pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artérielle rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose oedémato-ascitique. Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deux premières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, quoique rarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle parfois aiguë.
L'hypotension artérielle peut comporter un risque particulier chez les patients ayant une insuffisance coronarienne ou une insuffisance circulatoire cérébrale. Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alors être progressive (cf Posologie/Mode d'administration).
• Sujet âgé ; La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début du traitement. La dose initiale est ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle et de la tolérance individuelle, a fortiori en cas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter toute hypotension de survenue brutale.
• Insuffisance rénale : En cas d'insuffisance rénale (définie par une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), le traitement est initié par une posologie initiale faible, puis celle-ci est éventuellement ajustée en fonction de la réponse thérapeutique (cf Posologie/Mode d'administration). Chez ces malades et chez ceux atteints de néphropathie glomérulaire, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine.
• Insuffisance hépatique :
En raison d'une instabilité volémique et hydroélectrolytique chez ces patients, une surveillance particulière s'impose.
• Sujet ayant une athérosclérose Connue ; Puisque le risque d'hypotension existe chez tous les patients, on sera particulièrement prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale en débutant le traitement à faible posologie. a Hypertension rénovasculaire : Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est la revascularisation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utiles aux malades présentant une hypertension rénovasculaire, dans l'attente de l'intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est pas possible. Le traitement doit alors être institué avec une dose faible et une surveillance de ia fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée, certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt du traitement.
• Autres populations à risque :
Chez les patients en insuffisance cardiaque congestive et chez les patients diabétiques insulinodépendants (tendance spontanée à l'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite.
• Intervention chirurgicale :
En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquée avec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion sont à l'origine d'une hypotension.
L'interruption thérapeutique, lorsqu'elle est possible, est donc recommandée l'avant-veille de l'intervention pour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion à durée d'action longue, comme le ramipril.

CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES
En début de traitement une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque de sensation de vertiges

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

- Déconseillées :

+ Diurétiques épargneurs de potassium seuls ou associés (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène), potassium (sels) ; pour la spironolactone, cf ci-dessous Associations nécessitant des précautions d'emploi : hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). Ne pas associer de diurétiques épargneurs de potassium à un inhibiteur de l'enzyme de conversion, sauf en cas d'hypokaliémie.

+ Estramustine : risque de majoration des effets indésirables à type d'oedème angioneurotique.

+ Lithium : augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques {diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l'usage d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion est indispensable, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie.

- Nécessitant des précautions d'emploi :
+ AINS (voie générale), y compris les inhibiteurs sélectifs de cox-2 et acide acétylsalicylique (aspirine) > 3 g/j : insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux AINS ou à l'aspirine).
Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur. Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début de traitement.
+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants) ; décrit pour ie captopril, l'énalapril : l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline). Renforcer l'auto surveillance glycémique.
+ Baclofène : majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la tension artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
+ Diurétiques hypokaliémiants : risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodée préexistante.
Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut : • soif arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement ; 3 soif administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme de conversion et augmenter progressivement la posologie. Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé. Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion.

+ Spironolactone (en moyenne 25 mg tous les 2 jours), dans le cas du traitement de l'insuffisance cardiaque de classe lII ou IV (NYHA) avec fraction d'éjection < 35% et préalablement traitée par l'association inhibiteur de i'enzyme de conversion
+ Diurétique (de l'anse) : risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale en cas de non-respect des conditions de prescription de cette association.
Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale. Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatinémie (une fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois ensuite).

- A prendre en compte :
+ Alphabloquants à visée urologique (afluzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine) : majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.

+ Amifostine : majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques : effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale), sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison : diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse : les éludes animales ne rapportent pas d'effet tératogène mais une foeoetotoxicité sur plusieurs espèces. Chez la femme enceinte traitée par inhibiteur de l'enzyme de conversion : il n'y a pas d'étude épidémiologique disponible ; des observations isolées de grossesses exposées au premier trimestre sont a priori rassurantes sur le plan malformatif, d l'exception de quelques cas d'anomalies de la voûte crânienne rapportées avec la prise d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion tout au long de la grossesse ; l'administration pendant le 2e et le 3etrimesire, et notamment si elle se poursuit jusqu'à l'accouchement, expose à un risque d'atteinte rénale pouvant entraîner une diminution de la fonction rénale foetale avec éventuellement oligoamnios ou une insuffisance rénale néonatale, avec hypotension et hyperkaliemie, voire une anurie (réversible ou non). En conséquence, le risque malformatif, s'il existe, est vraisemblablement faible. L'interruption volontaire de grossesse ne semble pas justifiée en cas de découverte fortuite d'une grossesse en cours de traitement. Néanmoins, la voûte crânienne sera surveillée par échographie.En revanche, ia découverte d'une grossesse sous inhibiteur de l'enzyme de conversion nécessite l'arrêt impératif du traitement, et ce, pendant toute la grossesse. Aux 2e et 3e trimestres, la prescription d'un IEC est contre-indiquée.

Allaitement : En l'absence de données, l'administration de ramipril est déconseillée chez la femme qui allaite.

EFFETS INDÉSIRABLES

Au plan clinique :

- Céphalées, asthénie, sensations vertigineuses, lipothymie.

- Hypotension, orthostatique ou non (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

- Éruption cutanée, prurit, éruption cutanée maculopapuleuse ou urticarienne, flush et exceptionnellement dermatose lichénoïde ou psoriasiforme.

- Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs digestives, dysgueusie.

- Fièvre.

- Toux, et plus rarement bronchospasme (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

- Exceptionnellement angio-oedème (oedème de Qulncke) : cf Mises en garde/Précautions d'emploi.

Au plan biologique :
- Augmentation modérée de l'urée et de la créatinine plasmatique, réversible à l'arrêt du traitement. Cette augmentation est plus fréquemment rencontrée en cas de sténose des artères rénales, hypertension artérielle traitée par diurétiques, insuffisance rénale. En cas de néphropathie glomérulaire, ['administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut occasionner une protéinurie.

- Hyperkaliémie, habituellement transitoire.

- Une anémie {cf Mises en garde/Précautions d'emploi) a été rapportée avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion sur des terrains particuliers (transplantés rénaux, hémodialysés),

- Une augmentation des enzymes hépatiques a été notée dans des cas isolés, associée exceptionnellement à une hépatite cholestatique ou mixte, nécessitant l'arrêt du traitement.

SURDOSAGE

L'événement le plus probable, en cas de surdosage, est l'hypotension. Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en décubitus, fête basse, et au besoin par une perfusion intraveineuse de soluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansion volémique.
Le ramiprilate, métabolite actif du ramipril, est faiblement diaiysabie (cf Posologie/ Mode d'administration, Pharmacocinétique).

PHARMACODYNAMIE

Mécanisme de l'action pharmacologique : Le ramipril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien.
Il en résulte :

- une diminution de la sécrétion d'aldostérone,

- une élévation de l'activité rénine plasmatique, I'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif.

- une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique.
L'action antihypertensive du ramipril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.
Le ramipril agit par l'intermédiaire de son métabolife actif, le ramiprilate, les autres métabolites étant inactifs. Les résultas de travaux expérimentaux suggèrent que les effets hémodynamiques et antihypertenseurs du ramiprilate pourraient être en grande partie expliqués par l'inhibition de l'enzyme de conversion présente dans certains tissus, en particulier au niveau des parois vasculaires, du rein et du myocarde, et donc par la diminution de la production locale d'angiotensine il.
L'enzyme de conversion intervenant également dans la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, l'effet sur le système kallicréine-kinines/prostaglandines contribue probablement aussi à l'effet antihypertenseur, ainsi qu'aux effets protecteurs sur le coeur et l'endothélium mis en évidence expérimentalement.
Caractéristiques de l'activité antihypertensive : Le ramipril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle : légère, modérée ou sévère. On observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme. L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la 1re heure, est maximale entre la 3e et la 6e heure et se maintient pendant 24 heures. Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est supérieur à 50 %. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle se maintient sans échappement. L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle. En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique (ou apparenté) entraîne une synergie de type additif. L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul. Chez des hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche et recevant du furosémide, il a été montré que le ramipril, à la dose de î ,25 mg ou de 5 mg par jour, diminue la masse ventriculaire gauche, Indépendamment des variations de la pression artérielle. Un ralentissement de la progression de l'insuffisance rénale de patients atteints de néphropathie glomérulaire avec hypertension artérielle et protéinurie, et ayant une clairance de la créatinine entre 20 et 70 ml/min, a été observé dans l'étude REIN sur un nombre limité de malades traités par ramipril.
Triatec 2,5 mg, 5 mg, 10 mg : Patients à haut risque cardiovasculaire avec pathologie artérielle ischémique confirmée : Une étude (HOPE), multicentrique randomisée en double aveugle, a comparé les effets à 5 ans du ramipril à ceux d'un placebo, dans une population de patients à haut risque vasculaire. Le critère principal était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et/ou l'accident vasculaire cérébral non fatal. 9297 Patients âgés de plus de 55 ans ont été randomisés : 4645 patients sous ramipril à la dose de 2,5 mg, progressivement augmentée jusqu'à 10 mg/j, et 4652 patients dans le groupe placebo.
La population incluse se caractérisait par au moins l'une des quatre pathoiogies suivantes :

• une insuffisance coronaire confirmée (n = 7477/9297, 80,4% de la population), sans dysfonction ventriculaire gauche ;

• un diabète (n = 3577/9297, 38,4% de la population, majoritairement de type II), à condition qu'il soif associé à au moins l'un des facteurs de risque suivants : hypertension artérielle, hypercholestérolémie, HDL-cholestérol bas, tabagisme, microalbuminurie documentée ;

• une artérite des membres inférieurs (n = 3828/9297, 41,2% de la population) ;

• et/ou un antécédent récent d'accident vasculaire cérébral (n = 1013/9297. 10,8% de la population, parmi lesquels seulement 673 étaient inclus sur ce seul diagnostic neurologique).
Par ailleurs, la moitié des patients étaient hypertendus. Après un suivi moyen de 4,5 ans, le traitement par ramipril à la dose de 10 mg par jour a permis de réduire significativement le nombre de décès cardiovasculaires d'accidents vasculaires cérébraux et/ou d'infarctus du myocarde (critère combiné) : 14,0% événements versus 17,8% (p < 0.001), ce qui représente 38 événements évités pour 1000 patients traités pendant 4,5 ans (médiane).
Ainsi, ont été significativement réduits :

• le nombre de décès cardiovasculaires : 6,1 % versus 8,1 % (p < 0,001), ce qui représente 20 événements évités pour 1000 patients traités pendant 4,5 ans ;

• le nombre d'infarctus du myocarde : 9,9% versus 1 2,3% (p < 0,001 ), ce qui représente 24 événements évités pour 1000 patients traités pendant 4,5 ans ;

• le nombre d'AVC : 3,4% versus 4,9% (p < 0,001 ), ce qui représente 15 événements évités pour 1000 patients traités pendant 4,5 ans. De plus, la mortalité totale (critère secondaire) a été de 10,4% dans le groupe ramipril au lieu de 12,2% sous placebo (p = 0,005), ce qui représente 18 décès évités pour 1000 patients traités pendant 4,5 ans. Le bénéfice a notamment été confirmé dans le sous-groupe des diabétiques. Il a été d'autant plus marqué que le niveau de pression artérielle systolique était élevé à l'inclusion.

PHARMACOCINETIQUE

• Par voie orale, le ramipril est rapidement absorbé. Le pic de concentrations plasmatiques est atteint en une heure. Le taux d'absorption, calculé après administration du produit radiomarqué, est de 60%. La prisé d'aliments ne modifie ni la cinétique d'absorption, ni la quantité absorbée.

• Le ramipril est hydrolyse en ramiprilate, qui est un inhibiteur spécifique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentrations plasmatiques du ramiprilate est atteint en 2 à 3 heures.
Le ramiprilate est lié à 56% aux protéines plasmatiques.
• Le ramipril et ses métabolites sont éliminés par les urines et par la bile en quantités pratiquement égales.
Après administration répétée de ramipril en prise unique quotidienne, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques de ramiprilate est atteint en 4 jours en moyenne. La demi-vie effective d'accumulation du ramiprilate varie de 13 à 1 7 heures. Chez l'insuffisant rénal ayant une clairance de ia créatinine inférieure à 30 ml/min, les concentrations plasmatiques de ramiprilate et la demi-vie augmentent, ce qui nécessite un ajustement posologique (cf Posologie/Mode d'administration).
Chez l'hypertendu hémodialysé, le ramipril est faiblement dialysable, la clairance de dialyse du ramiprilate déterminée après administration chronique pendant un mois est de 21 ml/min (variant de 7,9 ml/min à 56 ml/min).
Chez l'insuffisant hépatique, le ralentissement d'hydrolyse du ramipril n'entraîne cependant pas de diminution des concentrations plasmatiques du ramiprilate. Le ralentissement de la transformation du ramipril en ramiprilate entraîne néanmoins un ralentissement d'élimination de ce dernier (cf Posoiogie/Mode d'administration, Mises en Garde/Précautions d'emploi).
Il existe un passage du ramipril dans le placenta.