ACTOS
Hydrochlorure de pioglitazone.
IDENTIFICATION DU MEDICAMENT
FORMES ET PRÉSENTATIONS
Comprimés :
ACTOS® 15 : Chaque comprimé contient 15 mg de pioglitazone (HC1).
Boîte de 30 comprimés.
INDICATIONS
ACTOS® est administré pour le traitement du diabète de type 2, également appelé diabète non insulinodépendant (DNID).
ACTOS® améliore la sensibilité du muscle et du tissu adipeux à l'insuline et inhibe la gluconéogenèse hépatique. ACTOS® améliore le contrôle glycémique en réduisant le taux plasmatique d'insuline.
ACTOS® est aussi indiqué en association avec un sulfamide ou avec la metformine lorsque le régime ou l'exercice physique associés à un médicament seul ne permet pas un contrôle glycémique adéquat. Le traitement du diabète de type 2 devrait également inclure un conseil diététique, une réduction du poids si nécessaire, et l'exercice physique. Ces efforts ne sont pas uniquement importants pour le traitement initial du diabète de type 2, mais aussi pour maintenir l'efficacité du traitement médicamenteux.
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
POSOLOGIE
ACTOS® doit être administré une fois par jour avec ou en dehors des repas. Le traitement antidiabétique devrait être individualisé. Idéalement, l'efficacité du traitement devrait être évaluée par le dosage de l'HbA1c qui est un indicateur du contrôle glycémique à long terme meilleur que la glycémie à jeun seule. L'HbA1c renseigne sur la glycémie des deux à trois mois précédents. En pratique clinique, il est recommandé que les patients soient traités par ACTOS® durant une période de temps adéquate pour évaluer le changement de l'HbA1c (trois mois) à moins que le contrôle glycémique se détériore.
Monothérapie : ACTOS® administré en monothérapie chez les patients non adéquatement contrôlés par le régime et l'exercice physique peut être débuté à 15 mg ou 30 mg une fois par jour. Pour les patients répondant inadéquatement à la dose initiale d'ACTOS®, la dose peut être augmentée progressivement jusqu'à 45 mg une fois par jour. Pour les malades ne répondant pas adéquatement à la monothérapie, une association avec un autre médicament devrait être instauré.
• Associations thérapeutiques :
- Sulfamides : ACTOS® en association avec un sulfamide peut être débuté à la dose de 15 ou 30 mg en une prise par jour. La dose courante du sulfamide peut être poursuivie lors de l'introduction d'ACTOS®. Si les patients rapportent la survenue d'un accident hypoglycémique, la dose du sulfamide devrait être diminuée.
- Metformine : ACTOS® en association avec la metformine peut être débuté à la dose de 15 ou 30 mg en une prise par jour. La dose courante de metformine peut être poursuivie lors de l'introduction d'ACTOS®. Il est invraisemblable qu'un ajustement de la dose de metformine soit nécessaire en cas d'hypoglycémie survenue lors de l'association avec ACTOS®.
MODE D'ADMINISTRATION
La dose d'ACTOS® ne devrait pas dépasser 45 mg en une prise par jour, puisque les doses supérieures à 45 mg en une prise par jour n'ont pas été étudiées dans les études cliniques contrôlées versus placebo. Aucune étude clinique contrôlée versus placebo faite sur une association thérapeutique d'ACTOS® à une dose supérieure à 30 mg en une prise par jour avec un autre médicament n'a été menée. Cas particuliers :
- Insuffisance rénale : En cas d'insuffisance rénale, aucun ajustement de dose n'est recommandé.
- Insuffisance hépatique : Le traitement par la pioglitazone ne devrait pas être débuté si le patient présente au début du traitement des signes cliniques évidents d'hépatopathie active ou une augmentation des transaminases sériques (ALAT supérieures à 2,5 fois la normale). La surveillance des taux des enzymes hépatiques est recommandée chez tous les patients avant le début du traitement par la pioglitazone et périodiquement par la suite.
- Pédiatrie : Il n'y a pas de données pharmacocinétiques sur l'administration de la pioglitazone chez les patients de moins de 18 ans ; par conséquent, l'utilisation de la pioglitazone en pédiatrie n'est pas recommandée.
- Gériatrie : Il n'y a pas de différences significatives de l'efficacité et de la sécurité du traitement par la pioglitazone entre les sujets âgés de 65 ans et plus et les patients plus jeunes.
CONTRE-INDICATIONS
La pioglitazone est contre-indiquée chez les patients ayant une hypersensibilité connue à la pioglitazone ou a l'un des excipients.
MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
• Générales : La pioglitazone n'exerce son action hypoglycémiante qu'en présence de l'insuline. Toutefois, elle ne devrait pas être utilisée en cas de diabète de type 1 ou en cas de cétoacidose diabétique.
• Hypoglycémie : En Cas d'association de ta pioglitazone à l'insuline ou à un autre antidiabétique oral, un risque d'hypoglycémie peut survenir, et une réduction de la dose de l'antidiabétique associé pourrait être nécessaire.
• Ovulation : Chez les patientes ayant une insulinorésistance durant la préménopause anovulatoïre, le traitement par les thiazolidinediones, y compris la pioglitazone, peut entraîner une reprise de l'ovulation. Comme conséquence à l'amélioration de la sensibilité à l'insuline, ces patientes peuvent courir le risque d'une grossesse si une contraception adéquate n'est
pas instaurée.
• Hématologiques : La pioglitazone peut causer une baisse de l'hémoglobine et de rhématocrite. Ces changements sont dus à l'augmentation du volume plasmatique et n'ont: pas de conséquences cliniques hématologiques significatives.
• oedèmes : La pioglitazone devrait être utilisée avec prudence chez les patients présentant des oedèmes. Durant les essais cliniques en double-aveugle chez les diabétiques de type 2, des oedèmes discrets à modérés ont été rapportés chez les patients traités par ACTOS® (voir effets indésirables).
• Cardiaques : Durant les études précliniques, les thiazolidinediones, y compris la pioglitazone, entraînaient une expansion du volume plasmatique a et une hypertrophie cardiaque par augmentation de la précharge. Durant une étude contrôlée versus placebo menée pendant six mois sur 334 diabétiques de type 2 et une étude ouverte à long terme (une année ou plus) a menée sur plus de 350 diabétiques de type 2, l'évaluation échocardïographique n'a pas révélé d'augmentation significative de l'index de masse ventriculaire gauche moyen ou de baisse significative de l'index cardiaque moyen chez les patients traités par la pioglitazone. La pioglitazone n'est pas indiquée chez les cardiaques classés stade III ou IV par la classification de NYHA. Comme les thiazolidinediones peuvent entraîner une rétention hydrique pouvant exacerbé une insuffisance: cardiaque congestive, une surveillance des patients à risque d'insuffisance cardiaque (particulièrement ceux administrant de l'insuline) doit être instauré à la recherche de signes cliniques d'insuffisance cardiaque. La pioglitazone doit être arrêtée à la moindre anomalie cardiaque.
• Hépatiques : Malgré que les données cliniques disponibles ne montrent pas de preuves d'hépatotoxicité ou d'élévation des ALAT provoquées par la pioglitazone, il est recommandé de faire des dosages périodiques des enzymes hépatiques chez les patients traités par la pioglitazone. Les taux sériques des ALAT (alanine aminotransférase) doivent être évalués à l'instauration du traitement par la pioglitazone chez tous les patients, tous les deux mois durant la première année du traitement et périodiquement par la suite. Les tests hépatiques devraient être pratiqués chez les patients chez lesquels se produisent des symptômes suggestifs d'un trouble hépatique, par exemple : nausées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie, urines foncées. La décision de poursuivre le traitement chez les patients sous pioglitazone devrait être guidée par une évaluation clinique en attendant l'évaluation biologique. Si un ictère est observé, le traitement devrait être arrêté.
• Tests biologiques : Les dosages de la glycémie à jeun et de l'HbA1c doivent être réalisés périodiquement pour contrôler la glycémie et la réponse thérapeutique à l'ACTOS®.
INTERACTIONS
La pharmacocinétique de la coadministration de la pioglitazone et des contraceptifs oraux n'a pas été évaluée chez les patientes administrant la pioglitazone et un contraceptif oral. Par conséquent, une prudence supplémentaire concernant la contraception devrait être observée chez les patientes administrant la pioglitazone et un contraceptif oral.
L'isoforme CYP3A4 du cytochrome P450 est partiellement responsable du métabolisme de la pioglitazone. Aucune étude spécifique formelle sur l'interaction pharmacocinétique n'a été menée avec la pioglitazone et d'autres médicaments métabolisés par cette enzyme. In vitro, le kétoconazole paraît inhiber significativement le métabolisme de la pioglitazone.
GROSSESSE et ALLAITEMENT
GROSSESSE
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées menées chez les femmes enceintes. La pioglitazone ne doit être administrée durant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le foetus. Comme les données actuelles suggèrent fortement que des chiffres glycémiques anormaux durant la grossesse sont associés à une incidence élevée d'anomalies congénitales, ainsi qu'à une morbidité et une mortalité néonatales élevées, la plupart des experts recommandent l'administration d'insuline durant la grossesse pour maintenir des chiffres glycémiques les plus proches possibles de la normale.
ALLAITEMENT
Il n'est pas connu si la pioglitazone est sécrétée dans le lait maternel. Comme plusieurs médicaments sont excrétés dans le lait maternel, l'administration de la pioglitazone n'est recommandée chez les femmes allaitantes.
Aucune donnée n'est disponible sur l'administration de la pioglitazone en association avec une autre thiazolidinedione.
EFFETS INDÉSIRABLES
L'incidence totale et les différents types d'effets indésirables rapportés dans les essais cliniques contrôlés versus placebo menés sur la pioglitazone en monothérapie à des doses de 7,5 mg, 15 mg, 30 mg ou 45 mg en une prise par jour sont affichés dans le tableau suivant :
|
Effets indésirables
|
% des patients |
|
| Placebo n = 259 |
Pioglitazone n = 606 | |
| Infections des voies respiratoires supérieures |
8,5 |
13,2 |
| Céphalées |
6,9 |
9,1 |
| Sinusites |
4,6 |
6,3 |
| Myalgies |
2,7 |
5,4 |
| Troubles dentaires |
2,3 |
5,3 |
| Aggravation du diabète sucré |
8,1 |
5,1 |
| Pharyngites |
0,8 |
5,1 |
Les différents types des effets indésirables cliniques rapportés en cas d'utilisation de la pioglitazone en association avec les sulfamides ou avec la metformine sont généralement semblables à ceux rapportés lors de l'administration de la pioglitazone en monothérapie à l'exception d'une augmentation d'apparition des oedèmes en cas d'association à l'insuline.
Dans tous les essais cliniques américains, les oedèmes ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par la pioglitazone que chez les patients ayant reçue du placebo.
Une hypoglycémie légère à modérée a été rapportée en cas d'association avec un sulfamide.
La pioglitazone peut entraîner une baisse de l'hémoglobine et de l'hématocrite. Ces perturbations peuvent être en rapport avec une augmentation du volume plasmatique due à l'administration de la pioglitazone, mais n'entraînent pas de signes cliniques hématologiques significatifs.
Moins de 0,12% des patients traités avec la pioglitazone ont été écartés des essais cliniques suite à des anomalies biologiques hépatiques. Durant les essais cliniques pré-approuvés, il n'y avait aucun cas de réaction médicamenteuse idiosyncrasique causant une insuffisance hépatique, (voir Précautions d'emploi, Hépatiques).
SURDOSAGE
En cas de surdosage, un traitement adapté à la symptomatologie clinique du patient doit être instauré.
PHARMACODYNAMIE
ACTOS® dépend de la présence de l'insuline pour son mécanisme d'action.
Il diminue l'insulinorésistance périphérique et hépatique résultant en une augmentation du catabolisme insulinodépendant du glucose et en une diminution de la glycolyse hépatique.
A la différence des sulfamides hypoglycémiants, la pioglitazone n'agit pas sur l'insulinosécrétion.
La pioglitazone est un agoniste puissant et hypersélectif des récepteurs nucléaires PPARg (peroxisomal proliferator-activated receptor-gamma ou récepteurs activateurs de la prolifération des péroxisomes gamma) (PPARg). Les récepteurs PPARg sont retrouvés au niveau des tissus importants pour l'action de l'insuline tels que le tissu adipeux, le muscle squelettique, et le foie. L'activation des récepteurs nucléaires PPARg module la transcription d'un certain nombre de gènes répondant à l'insuline impliqués dans le contrôle du glucose et des lipides.
La pioglitazone réduit l'hyperglycémie, l'hyperinsulinisme et l'hypcrtriglycéridémie caractéristiques des états d'insulinorésistance tel que dans le diabète de type 2. Les perturbations métaboliques produites par la pioglitazone résultent en une réponse élevée des tissus insulinodépendants.
PHARMACOCINETIQUE
• Absorption :
Suite à l'administration orale, à jeun, la pioglitazone est mesurable dès la 30eme minute dans le sérum, avec un pic de concentration dans les 2 heures. Les aliments retardent la survenue du pic de concentration sérique de 3 à 4 heures, mais n'affectent pas l'ampleur de l'absorption.
• Distribution :
Le volume moyen apparent de distribution de la pioglitazone suivant une dose unique est de 0,63 ± 0,41 I/kg de poids corporel. La pioglitazone est fortement lice aux protéines plasmatiques (>99%), principalement à l'albumine sérique. La pioglitazone se lie également aux autres protéines sériques, mais avec une plus faible affinité. Les métabolites M-ITT et M-TV sont également fortement liés à l'albumine sérique (> 98%).
• Métabolisme :
La pioglitazone est fortement métabolisée par hydroxylation et oxydation; les métabolites se transforment également en glucurono- ou sulfo-conjugués. Les métabolites M-II et M-IV (dérivés hydroxy de pioglitazone) et M-III (dérivé ecto de pioglitazone) sont pharmacologiquement actifs. En plus de la pioglitazone, M-III et M-IV sont les principales substances médicamenteuses retrouvées dans le sérum humain après plusieurs prises. La pioglitazone n'inhibe pas l'activité de P450. Les principales isoformes du cytochrome P450 impliquées dans le métabolisme hépatique de la pioglitazone sont CYP2C8 et CYP3A4 avec la contribution de plusieurs autres isoformes, y compris le principal extrahépatique CYP1A1.
• Excrétion et élimination :
Suite à l'administration orale, environ 15 à 30% de la dose de pioglitazone est éliminée dans les urines. L'élimination rénale de la pioglitazone est négligeable, et le médicament est excrété initialement en forme de métabolites et de leurs conjugués. Il est présumé que la majeure partie de la dose orale est excrétée dans la bile sous forme inchangée ou de métabolites, et éliminée dans les fèces. La demi-vie plasmatique moyenne de la pioglitazone et la pioglitazone totale varient de 3 à 7 heures et de 16 à 24 heures, respectivement. La pioglitazone a une clairance apparente calculée de 5 à 7 1/h. Les valeurs moyennes de Cmax et de AUC sont augmentées de 20% à 60% chez les femmes. En monothérapie ou en association avec un sulfamide ou la metformine, ACTOS® améliore le contrôle glycémique chez les hommes et chez les femmes.