XELODA

Capécitabine.

IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

FORMES ET PRÉSENTATIONS

Comprimés pelliculés rouge clair à 150 mg de capécitabine. Boite de 60
Comprimés pelliculés gris-rouge à 500 mg de capécitabine. Boite de 120

COMPOSITION
Principe actif: capecitabinum
Excipients: excipiens pro compresso obducto

INDICATIONS

- Traitement adjuvant du cancer du côlon de stade C selon Dukes lorsqu'une monothérapie par une fluoropyrimidine est indiquée.
- Traitement de première ligne du cancer colo-rectal métastatique.
- Traitement de deuxième ligne, en association avec le docétaxel, du cancer du sein localement évolué ou métastatique n'ayant pas répondu à une chimiothérapie cytotoxique à base d'anthracyclines.

- Traitement de troisième ligne du cancer du sein localement évolué ou métastatique, après échec d'un traitement par le paclitaxel et d'une chimiothérapie à base d'anthracyclines.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

POSOLOGIE

La posologie recommandée de Xeloda en monothérapie est de 1250 mg/m2 deux fois par jour (matin et soir, ce qui correspond à une dose journalière totale de 2500 mg/m2) pendant 14 jours, période à laquelle succède une pause thérapeutique de sept jours.
Lors de traitement combiné avec le docétaxel, la dose recommandée de Xeloda est de 1250 mg/m2 de surface corporelle deux fois par jour pendant 14 jours, période à laquelle succède une pause thérapeutique de sept jours, le docétaxel étant quant à lui administré à raison de 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse d'une heure toutes les trois semaines. Ce cycle de trois semaines est poursuivi jusqu'à ce qu'une progression de la maladie ou qu'une toxicité sévère nécessitant l'arrêt du traitement soit observée.
Des données détaillées sur l'utilisation du docétaxel ainsi que sur l'administration d'une prémédication figurent dans l'information scientifique sur le docétaxel.

Calcul de la dose de Xeloda en fonction de la surface corporelle

Dose de 1250 mg/m2 deux fois par jour	Nombre de comprimés pelliculés par prise (matin et soir)
Surface corporelle (m2)	Dose par prise (mg)	500 mg	150 mg
≤ 1.26	1500	3	---
1.27 - 1.38	1650	3	1
1.39 - 1.52	1800	3	2
1.53 - 1.66	2000	4	---
1.67 - 1.78	2150	4	1
1.79 - 1.92	2300	4	2
1.93 - 2.06	2500	5	---
2.07 - 2.18	2650	5	1
≥ 2.19	2800	5	2

• Adaptation de la dose en cours de traitement
Les effets indésirables éventuels de Xeloda peuvent être maîtrisés par un traitement symptomatique et/ou une modification de la posologie (interruption du traitement et/ou réduction de la dose).
Une fois la dose adaptée, elle ne doit plus être augmentée ultérieurement. Il convient d'informer les patients prenant Xeloda que le traitement doit être interrompu immédiatement lors de la survenue d'effets indésirables modérés ou sévères.
Lorsqu'une prise de Xeloda a été laissée de côté en raison d'effets indésirables, le patient doit non pas chercher à la rattraper, mais reprendre le traitement conformément au cycle prévu. Selon le degré de sévérité des effets indésirables, il est recommandé de procéder aux modifications posologiques suivantes:

Adaptation de la dose de Xeloda

Toxicité selon critère du NCIC*	En cours de traitement	Adaptation de la dose pour le prochain cycle (% de la dose initiale)
Grade 1	Conserver la même dose	Conserver la même dose
Grade 2
Première manifestation	Interrompre le traitement jusqu'au retour au grade 0-1	100%
Deuxième manifestation	Interrompre le traitement jusqu'au retour au grade 0-1	75%
Troisième manifestation	Interrompre le traitement jusqu'au retour au grade 0-1	50%
Quatrième manifestation	Arrêter définitivement le traitement	---
Grade 3
Première manifestation	Interrompre le traitement jusqu'au retour au grade 0-1	75%
Deuxième manifestation	Interrompre le traitement jusqu'au retour au grade 0-1	50%
Troisième manifestation	Arrêter définitivement le traitement	---
Grade 4
Première manifestation	Arrêter définitivement le traitement ou, si le médecin juge la poursuite du traitement judicieuse pour le patient, interrompre le traitement jusqu'au retour au grade 0-1	---/ 50%

(*) Il a été fait appel aux critères de toxicité du National Cancer Institute of Canada, sauf pour le syndrome main-pied.)

Les tableaux ci-après présentent la posologie de Xeloda réduite à respectivement 75% et 50%.

Posologie de Xeloda réduite à 75%	Posologie de Xeloda réduite à 50%
Posologie: 950 mg/m2 deux fois par jour	Posologie: 625 mg/m2 deux fois par jour
Surface corporelle (m2)	Dose par prise (mg)	Surface corporelle (m2)	Dose par prise (mg)
≤ 1.26	1150
1.27 - 1.38	1300	≤ 1.38	800
1.39 - 1.52	1450	1.39 - 1.52	950
1.53 - 1.66	1500	1.53 - 1.66	1000
1.67 - 1.78	1650	1.67 - 1.78	1000
1.79 - 1.92	1800	1.79 - 1.92	1150
1.93 - 2.06	1950	1.93 - 2.06	1300
2.07 - 2.18	2000	2.07 - 2.18	1300
≥ 2.19	2150	≥ 2.19	1450

Pour l'adaptation de la dose de docétaxel en association avec Xeloda, voir l'information scientifique sur le docétaxel.

•Instructions spéciales pour la posologie

- Insuffisance hépatique: la pharmacocinétique de Xeloda a été étudiée chez des patients présentant des élévations légères à modérées - dues aux métastases hépatiques - des taux de bilirubine, de transaminases et de phosphatase alcaline.
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez de tels patients. L'administration de Xeloda doit être interrompue si, par suite du traitement, le taux de bilirubine augmente à plus du triple de la valeur supérieure de la normale ou si les taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) dépassent de plus de 2,5 fois la valeur supérieure de la normale. Le traitement par Xeloda peut être repris lorsque le taux de bilirubine redevient inférieur au triple de la valeur supérieure de la normale ou lorsque les taux d'aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) baissent à moins de 2,5 fois la valeur supérieure de la normale.
On ne dispose d'aucune information en cas d'insuffisance hépatique; chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, l'administration de la capécitabine doit être étroitement surveillée; en cas d'insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child Pugh), Xeloda est contre-indiqué (voir sous Contre-indications ).

- Insuffisance rénale : Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine: 51-80 ml/min), une adaptation de la dose initiale n'est pas nécessaire. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30-50 ml/min) au début du traitement, la dose de Xeloda doit être ramenée à 75% de la dose initiale recommandée (voir sous Mises en garde et précautions). En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), Xeloda est contre-indiqué (voir sous Contre-indications).

- Enfants et adolescents(de moins de 18 ans): la tolérance et l'efficacité de Xeloda chez l'enfant et l'adolescent n'ont pas été étudiées.

- Patients âgés:les effets indésirables de Xeloda semblent plus marqués chez les patients âgés (> 60 ans) que chez les patients plus jeunes. Il est donc recommandé de surveiller attentivement les patients âgés. En cas de monothérapie par Xeloda, aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire. Lors d'un traitement associé par Xeloda et le docétaxel, des effets indésirables des grades 3 et 4, dus au traitement, ont été observés en nombre accru chez des patients âgés de 60 ans et plus. Chez les patients de ce groupe d'âge recevant Xeloda combiné au docétaxel, il convient de ramener la dose de Xeloda à 75% de la dose initiale recommandée.

MODE D'ADMINISTRATION

Prendre les comprimés pellicules de Xeloda avec de l'eau au cours des 30 minutes suivant un repas.

CONTRE-INDICATIONS

- Hypersensibilité au principe actif, à d'autres fluoropyrimidines (fluorouracil [5-FU]) ou à l'un des excipients conformément à la composition.

- Carence connue en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).

- Grossesse et allaitement.

- Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

- Insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child-Pugh).

- Traitement concomitant par la brivudine ou des substances lui étant chimiquement apparentées telles que la sorivudine (voir sous Interactions).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

• Xeloda doit être exclusivement prescrit par un médecin qualifié, ayant l'expérience des anticancéreux.

• Etant donné que Xeloda est pris le plus souvent au domicile des patients, ceux-ci doivent être informés de ses effets indésirables éventuels avant le début du traitement et, en particulier, des mesures à prendre en pareil cas. Chez les patients traités par Xeloda, la survenue possible d'effets indésirables doit être étroitement contrôlée. La plupart des effets indésirables sont réversibles et ne nécessitent pas l'arrêt définitif du traitement; le cas échéant, le traitement doit toutefois être interrompu et/ou la posologie réduite (voir sous Posologie/Mode d'emploi, Adaptation de la dose en cours de traitement).

• Parmi les effets indésirables limitant la posologie figurent la diarrhée, le syndrome main-pied, les nausées, la stomatite et les douleurs abdominales.

• Une diarrhée, quel que soit son grade, a été observée chez 50% des patients.

• Chez des patients sous monothérapie par Xeloda, le délai médian jusqu'à la première apparition d'une diarrhée de grade
2- 4 a été de 31 jours et la durée médiane d'une diarrhée de grade 3- 4 a été de 4,5 jours. Lors de diarrhée sévère, surveiller attentivement les patients et assurer un apport liquidien et électrolytique en cas de déshydratation. Le traitement standard de la diarrhée (lopéramide, par exemple) doit être instauré le plus tôt possible, en fonction de l'indication médicale. La diarrhée de degré 2 du NCIC est définie comme correspondant à 4-6 défécations par jour ou à une défécation nocturne, la diarrhée de degré 3 à 7-9 défécations par jour ou à une incontinence et à un syndrome de malabsorption, et la diarrhée de degré 4 à > 10 défécations ou à une diarrhée essentiellement sanglante ou à la nécessité d'une alimentation parentérale. En cas de diarrhée de degré 2, 3 ou 4, suivre les recommandations posologiques figurant sous Posologie/
Mode d'emploi, Adaptation de la dose en cours de traitement.

• Xeloda peut déclencher un syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire ou érythème acral induit par la chimiothérapie) d'intensité 1 à 3. Sous monothérapie par Xeloda, le délai médian jusqu'à son apparition a été de 79 jours (11-360 jours). Le degré 1 est caractérisé par une sensation d'engourdissement, des dysesthésies/paresthésies, des picotements, des érythèmes ou des tuméfactions indolores au niveau des mains et/ou des pieds. Ce troubles n'affectent pas les activités quotidiennes. Le syndrome main-pied de degré 2 est défini comme un érythème douloureux et une tuméfaction des mains et/ou des pieds et/ou des troubles limitant les activités quotidiennes du patient. Le syndrome main-pied de degré 3 se traduit par des desquamations suintantes, par la formation d'ulcères et d'ampoules ainsi que par de fortes douleurs au niveau des mains et/ou des pieds et/ou des troubles qui empêchent le patient de travailler ou de se livrer à ses activités quotidiennes.
• En présence d'un syndrome main-pied de degré 2 ou 3, il convient d'adapter la dose de Xeloda (voir sous Posologie/Mode d'emploi, Adaptation de la posologie en cours de traitement).

• Dans de rares cas, des effets indésirables sévères, inattendus (stomatite, diarrhée, neutropénie, éventuellement associés à de la fièvre et à une neurotoxicité), survenus sous traitement par le 5-FU, ont été attribués à une diminution de l'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD). Une relation entre une carence en DPD et un accroissement des effets indésirables de la capécitabine ne peut donc être exclue.
• Etant donné que l'on manque de données sur la tolérance et l'efficacité de Xeloda chez les patients présentant une atteinte hépatique, il convient de surveiller étroitement l'utilisation de la capécitabine chez les malades souffrant de troubles légers à modérés de la fonction hépatique, avec ou sans métastases hépatiques. La prudence est de rigueur chez les patients présentant des métastases hépatiques et une hyperbilirubinémie ou toute autre augmentation des enzymes hépatiques (voir sous Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie).
• L'utilisation de Xeloda chez les insuffisants rénaux appelle la prudence. Une incidence accrue d'effets indésirables de degré 3 ou 4 a été observée - comme avec le 5-FU - chez des patients avec insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30-50 ml/min). Chez ces patients, la dose de Xeloda doit être ramenée à 75% de la dose initiale recommandée.
• Les effets secondaires cardiotoxiques observés sous Xeloda, tels qu'infarctus du myocarde, angor, troubles du rythme, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque et modifications de l'ECG, sont comparables à ceux enregistrés avec d'autres fluoropyrimidines. Chez les patients avec antécédents de coronaropathie, ces effets secondaires peuvent survenir plus fréquemment. L'utilisation de Xeloda chez des patients avec antécédents de grave cardiopathie, d'arythmie et d'angor appelle la prudence.
• Chez des patients âgés de 60 à 79 ans recevant une monothérapie par Xeloda pour tumeur colo-rectale, la fréquence des effets secondaires gastro-intestinaux a été semblable à celle constatée chez l'ensemble des patients. Chez les patients très âgés (80 ans et plus), on a noté un pourcentage plus élevé d'effets secondaires gastro-intestinaux réversibles de grade 3 ou 4 tels que diarrhée, nausées et vomissements (voir sous Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie).
• L'évaluation de la tolérance chez des patients de 60 ans et plus, traités par l'association Xeloda plus docétaxel, a montré une incidence accrue d'effets indésirables liés au traitement par rapport aux patients de moins de 60 ans. Un arrêt précoce du traitement peut être nécessaire.

CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES
Xeloda peut causer des vertiges, de la fatigue et des nausées. Cela peut compromettre l'aptitude à conduire un véhicule ou à commander des machines.

INTERACTIONS

Liaison aux protéines: la liaison de la capécitabine aux protéines plasmatiques est faible (54%); aussi ne faut-il s'attendre à aucune interaction par éviction compétitive avec des substances fortement liées aux protéines plasmatiques.
- Anticoagulants du type de la coumarine: une modification des paramètres de la coagulation et/ou des hémorragies ont été signalées chez des patients ayant pris de la capécitabine en même temps que des dérivés de la coumarine tels que la warfarine et la phenprocoumone (substrats du CYP2C9). Ces effets indésirables sont survenus plusieurs jours à plusieurs mois après le début du traitement par la capécitabine; dans quelques cas isolés, ils sont apparus jusqu'à un mois après l'arrêt de la capécitabine. Lors d'une étude clinique consacrée aux interactions, des patients sous Xeloda ayant reçu une dose unique de 20 mg de warfarine ont présenté une augmentation de 57% de l'AUC de la s-warfarine ainsi qu'une augmentation de 91% de l'INR. Les patients traités simultanément par la capécitabine et des anticoagulants du type de la coumarine (y compris Facénocoumarol) doivent se soumettre à des contrôles réguliers (temps de thromboplastine ou INR) visant à dépister d'éventuelles modifications des paramètres de la coagulation, et la dose d'anticoagulant doit être adaptée en conséquence.
- Phénytoïne: une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne (substrat du CYP2C9) a été signalée chez des patients prenant simultanément Xeloda. Chez les patients traités simultanément par la phénytoïne et Xeloda, les concentrations plasmatiques de phénytoïne doivent être régulièrement surveillées, de même que l'apparition éventuelle de symptômes cliniques liés à leur augmentation.
- Autres substrats du CYP2C9: des études d'interactions avec d'autres substrats du CYP2C9 n'ont jamais été effectuées. La prudence est de mise lorsque de tels médicaments sont administrés en même temps que Xeloda.
- Antiacides: la prise concomitante de Xeloda et d'un antiacide à base d'hydroxyde d'aluminium et d'hydroxyde de magnésium (Maaloxan) s'est traduite par une légère augmentation de la concentration plasmatique de capécitabine et d'un de ses méta-bolites (5'-DFCR); on n'a noté aucune répercussion sur les trois principaux métabolites (5'-DFUR, 5-FU et FBAL).
- Allopurinol: des interactions ont été observées entre l'allopurinol et le 5-FU; l'administration concomitante d'allopurinol et de capécitabine doit donc être évitée.
- Docétaxel/Paclitaxel: des études consacrées aux répercussions de Xeloda sur la pharmacocinétique du docétaxel et du paclitaxel, et inversement, n'ont fait apparaître aucun effet de Xeloda sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel (Cmax et AUC) ni aucun effet du docétaxel ou du paclitaxel sur la pharmacocinétique de la 5'-DFUR.
- Leucovorine: la leucovorine n'influe pas sur la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites. La leucovorine a toutefois une influence sur la pharmacodynamique de la capécitabine: la dose maximale tolérée de capécitabine administrée en monothérapie est de 3000 mg/m2/jour selon le schéma d'administration intermittente, alors qu'elle n'est que de 2000 mg/m2/jour lors d'administration concomitante avec la leucovorine (30 mg deux fois par jour par voie orale).
- Brivudine et analogues: la capécitabine ne doit pas être utilisée en même temps que la brivudine, inhibiteur irréversible de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), ou des substances lui étant chimiquement apparentées telles que la sorivudine, car l'inhibition enzymatique peut entraîner une toxicité accrue de la capécitabine. De plus, il faut observer un intervalle d'au moins quatre semaines entre un traitement par la brivudine ou des substances lui étant chimiquement apparentées (sorivudine, par exemple) et le début d'un traitement par la capécitabine.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Il n'existe pas d'études sur le traitement par Xeloda chez la femme enceinte.
Lors d'études chez l'animal sur la toxicité en matière de reproduction, l'administration de la capécitabine a provoqué une embryolétalité et une tératogénicité. Ce sont des effets attendus des dérivés de la fluoropyrimidine. Il faut s'attendre que l'administration de Xeloda pendant la grossesse entraîne une lésion du foetus. Aussi la substance doit-elle être considérée comme ayant un pouvoir tératogène chez l'homme.
Xeloda ne doit donc pas être utilisé chez la femme enceinte.
Si Xeloda est administré pendant la grossesse ou si une patiente devient enceinte en cours de traitement, elle doit être rendue attentive aux risques encourus par le foetus. Il doit être demandé aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse en cours de traitement par Xeloda. Il convient que les femmes et les hommes sous traitement par Xeloda se soumettent à des mesures contraceptives.
On ignore si Xeloda passe dans le lait maternel.
Dans une étude au cours de laquelle des souris allaitant ont reçu une dose unique de Xeloda par voie orale, une quantité significative de metabolites de la capécitabine a été mise en évidence dans le lait.
Pendant un traitement par Xeloda, il est donc interdit d'allaiter.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables liés au traitement le plus souvent signalés dans les études cliniques ont été la diarrhée, les nausées, les vomissements, la stomatite et le syndrome main-pied (érythrody-sesthésie palmo-plantaire).
Le profil de tolérance de la monothérapie par Xeloda est comparable chez les patients avec cancer du sein, ceux avec cancer colorectal et ceux avec cancer du côlon.
Indications concernant les fréquences: très fréquemment (>1/10), fréquemment (entre 1/10 et 1/100), occasionnellement (entre 1/100 et 1/1000), rarement (entre 1/1000 et 1/10 000), très rarement (<1/10 000, y compris cas uniques).
Sous traitement combiné par la capécitabine et le docétaxel, les effets secondaires suivants ont été très fréquents: neutropenic (80,8%; grades 3/4: 62,9%), fièvre neutropénique (grades 3/4:16%), modifications du goût (15%), paresthésies (11%), sécrétion lacrymale accrue (12%), oedèmes des extrémités inférieures (14%), stomatite (67%; grades 3/4: 18%), dyspepsie (12%), alopécie (41%). onvchopathies (14%), mvalgies (14%), arthralgies (11%).

Effets indésirables sous monothérapie par Xeloda:

- Infections :
Fréquemment: infection à Herpes simplex, rhinopharyngite. 
Rarement: infections locales et infections systémiques létales (d'origine bactérienne, virale ou mycosique), septicémies.

- Troubles de la circulation sanguine et lymphatique :
Très fréquemment: lymphopénie (58,2%; grades 3/4: 5,1%), anémie (41,4%; grades 3/4: 0,7%), thrombopénie (20,4%; grades 3/4:1,6%), neutropénie (18,7%; grades 3/4: 3,1%).
Fréquemment: granulopénie.
Occasionnellement: fièvre neutropénique, pancytopénie.

- Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquemment: anorexie (11%; grades 3/4:1%), hyperglycémie (40%).
Fréquemment: déshydratation, perte de poids, perte d'appétit.
- Troubles psychiatriques :
Fréquemment: dépression.

- Troubles du système nerveux:
Fréquemment: céphalées, paresthésies, vertiges, troubles du goût, insomnies, léthargie, hypoesthésie, hyperesthésie. La plupart des paresthésies sont survenues en relation avec le syndrome main-pied.
Occasionnellement: encéphalopathie, confusion mentale, symptômes cérébelleux tels qu'ataxie, dysarthrie, troubles de l'équilibre et de la coordination.

- Troubles oculaires :
Fréquemment: sécrétion lacrymale accrue, conjonctivite, irritation oculaire.

- Troubles de l'oreille et du conduit auditif : 
Fréquemment: vertiges.
- Troubles cardiaques : 
Occasionnellement: douleurs thoraciques, angor, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, arrêt cardiaque, myocardiopathie, mort subite, tachycardie, arythmie auriculaire y compris fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires.

- Troubles vasculaires : 
Fréquemment: oedèmes des extrémités inférieures.

- Troubles respiratoires :
Fréquemment: dyspnée, epistaxis, toux.
- Troubles gastro-intestinaux :
Très fréquemment: diarrhée (50%; grades 3/4:13%), nausées (40%; grades 3/4: 4%), vomissements (28%; grades 3/4: 4%), stomatite (25%; grades 3/4: 4%), douleurs abdominales (12% ; grades 3/4: 3%).
Fréquemment: constipation, troubles epigastriques, dyspepsie, secheresse buccale, flatuelences, selles molles, douleurs buccales et sensation de malaise.
Occasionnellement: oesophagite, gastrite, duodénite, colite, hémorragies gastro-intestinales.

- Troubles hépato-biliaires : 
Très fréquemment: augmentation du taux d'ASAT (25,1%; grades 3/4: 0,3%), du taux d'ALAT (16,7%; grades 3/4: 0,4%), de la bilirubine (36,9%; grades 3/4: 15,3%) et de la phosphatase alcaline (27,2%; grades 3/4: 0%).
Très rarement: insuffisance hépatique, hépatite cholestatique.

- Troubles cutanés : 
Très fréquemment: syndrome main-pied ou érythrodysesthésie palmo-plantaire (53%; grades 3/4: 16%), dermatite (10%).
Fréquemment: sécheresse cutanée, alopécie, rougeur érythémateuse, hyperpigmentation cutanée, prurit, onychopathies, exfoliation locale, troubles de la pigmentation, fissures cutanées, dermatite exfoliatrice, rougeurs prurigineuses et décoloration cutanée.
Occasionnellement: photosensibilité, «réveil radique» (radiation-recall), onycholyse, ongles cassants, décoloration des ongles et onychodystrophie.

- Troubles musculo-squelettiques : 
Fréquemment: faiblesse, douleurs dans les membres, douleurs dorso-lombaires, myalgies, rigidité.

- Troubles rénaux et urinaires : 
Fréquemment: augmentation de la créatinine sérique.

- Troubles des organes de la reproduction et des seins :
Occasionnellement: douleurs mammaires.

- Troubles généraux : 
Très fréquemment: abattement (24% ; grades 3/4: 3%). 
Fréquemment: asthénie, fièvre.

SURDOSAGE

Les symptômes d'un surdosage aigu sont les suivants: nausées, vomissements, diarrhée, inflammation des muqueuses, irritation gastro-intestinale, hémorragie et aplasie médullaire.
Le traitement médical du surdosage englobe les mesures thérapeutiques et de soutien habituelles, visant à éliminer les symptômes cliniques et à prévenir d'éventuelles complications.

PHARMACODYNAMIE

• Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
La capécitabine est un carbamate de fluoropyrimidine pour administration orale; elle fait partie du groupe des cytostatiques dotés d'une sélectivité tumorale et activés au niveau de la tumeur. En elle même, la capécitabine n'est pas cytotoxique, mais elle est transformée en 5-FU, substance active cytotoxique, au cours de trois étapes enzymatiques, dont la dernière se déroule préférentiellement dans la tumeur.
Le 5-FU inhibe la division cellulaire par blocage de la synthèse d'ADN (inhibition enzymatique) et formation d'un ARN à structure aberrante (incorporation du 5-FU), ce qui influe directement sur la biosynthèse des protéines.
La formation de 5-FU à partir de la capécitabine est catalysée élec-tivement dans la tumeur par la thymidine phosphorylase, facteur angiogénique associé à la tumeur. De ce fait, l'exposition des tissus sains au 5-FU systémique est réduite au minimum. La biotransformation enzymatique, par étapes, de la capécitabine en 5-FU entraîne dans le tissu tumoral des concentrations plus élevées que dans les tissus normaux.
Après la prise orale de capécitabine, le rapport entre concentration de 5-FU dans la tumeur et concentration dans le tissu limitrophe chez des patients souffrant de cancer colo-rectal (n = 8) était de 3,2 (extrêmes: 0,9 et 8,0). Le rapport entre concentration de 5-FU dans la tumeur et concentration dans le plasma était de 21,4 (extrêmes: 3,9 et 59,9), le rapport tissu sain/plasma étant quant à lui de 8,9 (extrêmes: 3,0 et 25,8). La concentration de thymidine phosphorylase dans la tumeur colique était quatre fois supérieure à celle enregistrée dans le tissu environnant normal.
D'autres études ont montré que, dans d'autres tumeurs humaines telles que celles de cancer du sein, de l'estomac, du col de l'utérus et de l'ovaire, les concentrations de thymidine phosphorylase étaient également plus élevées que dans le tissu sain environnant.
• Efficacité clinique

‣ Traitement adjuvant du cancer du côlon par Xeloda
Dans le cadre d'une étude, 1004 patients ont été traités par Xeloda (cycles de 3 semaines pendant 24 semaines: 1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours, période suivie d'une pause thérapeutique de 7 jours) et 983 par l'association 5-FU plus leucovorine (5-FU/LV, protocole de la clinique Mayo, pendant 24 semaines). Sur le plan de la survie sans maladie, critère d'évaluation primaire de l'étude, Xeloda s'est montré équivalent à l'association 5-FU/LV, HR (PP) 0,89 (0,76, 1,04). Aucune différence significative n'a été constatée en termes de survie globale; HR (PP) 0,90 (0,73,1,10). La durée médiane d'observation jusqu'au moment de l'analyse intermédiaire a été de 3,8 ans

‣ Traitement de première ligne du cancer colo-rectal métastatique par Xeloda

Dans le cadre de deux études, 603 patients ont été traités par Xeloda (cycles de 3 semaines: 1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, période suivie d'une pause thérapeutique d'une semaine) et 604 par l'association 5-FU plus leucovorine (protocole de la clinique Mayo). Le taux de réponse global objectif dans l'ensemble de la population randomisée a été de 25,7% dans le groupe Xeloda, contre 16,7% dans le groupe Mayo; p< 0,0002. Le délai moyen jusqu'à progression de la maladie et le taux de survie moyen ont été respectivement de 140 jours et 392 jours dans le groupe Xeloda contre 144 jours et 391 jours dans le groupe Mayo.
‣ Traitement de deuxième ligne du cancer du sein localement évolué ou métastatique par Xeloda et le docétaxel

Dans le cadre d'une étude, 255 patientes ont été traitées par Xeloda (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, période suivie d'une pause thérapeutique d'une semaine) plus docétaxel (75 mg/m2 en perfusion intraveineuse d'une heure une fois toutes les 3 semaines). 256 patientes ont reçu le docétaxel seul (100 mg/m2 en perfusion intraveineuse d'une heure une fois toutes les 3 semaines). Le taux de survie s'est avéré significativement plus élevé sous traitement combiné par Xeloda et docétaxel (442 jours dans le groupe Xeloda plus docétaxel contre 352 jours dans le groupe docétaxel; p = 0,0126). Le taux de réponse global dans l'ensemble de la population randomisée a été de 41,6% dans le groupe Xeloda plus docétaxel, contre 29,7% dans le groupe docétaxel; p = 0,0058. Le délai jusqu'à progression de la maladie a été significativement plus long (p< 0,0001) sous traitement combiné par Xeloda et docétaxel (186 jours) que sous docétaxel seul (128 jours).

‣ Traitement de troisième ligne du cancer du sein localement évolué ou métastatique par Xeloda (après traitement préalable par des taxanes et des anthracyclines)

Dans le cadre de deux études de phase II, 236 patientes au total ont été traitées par Xeloda (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, période suivie d'une pause thérapeutique d'une semaine). Les taux de réponse ont été de respectivement 20% (première étude) et 25% (deuxième étude). Le délai moyen jusqu'à progression de la maladie a été de respectivement 93 et 98 jours, et le taux de survie moyen de respectivement 384 et 373 jours.

PHARMACOCINETIQUE

Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ont été évalués pour un domaine posologique compris entre 502 et 3514 mg/m2/jour. Les valeurs de la capécitabine et des métabo-lites 5'-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) et 5'-désoxy-5-fluorou-ridine (5'-DFUR) étaient similaires aux jours 1 et 14. Au jour 14, FAUC du 5-FU était majorée de 30 à 35%, mais elle n'a plus augmenté par la suite (jour 22). Aux doses thérapeutiques, la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites -à l'exception du 5-FU - s'est avérée proportionnelle à la dose.
• Absorption : 
Après administration orale, la capécitabine est rapidement et largement absorbée dans la muqueuse intestinale sous forme de molécule inchangée. A cette phase succède une métabolisation rapide. La prise du médicament avec de la nourriture diminue certes la vitesse d'absorption de la capécitabine, mais cela n'a qu'une faible influence sur la surface sous la courbe (AUC) de la 5'-DFUR et sur l'AUC du métabolite ultérieur, le 5-FU. Lors de la prise d'une dose de 1250 mg/m2 avec de la nourriture le jour 14, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax en ug/ml) de la capécitabine, de la 5'-DFCR, de la 5'-DFUR, du 5-FU et de l'α-fluoro-β-alanine (FBAL, métabolite du 5-FU) ont été de respectivement 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 et 5,46. Le délai jusqu'à l'obtention de la concentration plasmatique maximale (Tmax en heures) était de respectivement 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 et 3,34. L'ACU_0-∞ exprimée en µg.h/ml était de respectivement 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 et 36,3. L'AUC plasmatique du 5-FU après administration de capécitabine est 6 à 22 fois inférieure à celle calculée après administration d'un bolus intraveineux de 5-FU (dose: 600 mg/m2). 

• Distribution :
Des études in vitro avec du plasma humain ont montré que la liaison de la capécitabine, de la 5'-DFCR, de la 5'-DFUR et du 5-FU aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine, est de respectivement 54%, 10%, 62% et 10%.
• Métabolisme
La capécitabine est d'abord métabolisée par des carboxylestérases hépatiques en 5'-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR), laquelle est à son tour transformée en 5'-désoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR) par la cytidine désaminase, localisée principalement dans le foie et les tissus tumoraux. Il se produit ensuite, essentiellement dans la tumeur et dans le foie, une activation catalytique de la 5'-DFUR en 5-FU via la thymidine phosphorylase.
La cytotoxicité des métabolites de la capécitabine autres que le 5-FU n'a pas été démontrée in vitro.
Le 5-FU est ensuite catabolisé par la dihydropyrimidine déshydrogenase (DPD) en dihydro-5-fluorouracil (FUH2), nettement moins toxique. La dihydropyriminidase clive ensuite le noyau pyrimidine pour produire de l'acide 5-fluoro-uréido-proprionique (FUPA). En dernier lieu, la β-uréido-propionase clive le FUPA pour produire de l'α-fluoro-β-alanine (FBAL), qui est éliminée dans l'urine. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) détermine la vitesse du catabolisme du 5-FU. Une carence en DPD peut entraîner une toxicité accrue de la capécitabine (voir sous Contre-indications et Mises en garde et précautions). 

• Elimination
La demi-vie d'élimination de la capécitabine et de ses métabolites - 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL - est de respectivement 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 et 3,23 heures. Les métabolites de la capécitabine sont principalement éliminés dans l'urine (95,5% de la dose administrée): capécitabine (2,9%), 5'-DFCR (7,2%), 5'-DFUR (11,1%), 5-FU (0,54%) et FBAL (57%). L'élimination dans les fèces est minimale (2,6%).

Cinétique pour certains groupes de patients

- Patients présentant une insuffisance hépatique due à des métastases hépatiques
La présence d'une insuffisance hépatique légère à modérée, due à des métastases hépatiques, n'a pas eu de répercussions clinique-ment notables sur l'activation biologique et la pharmacocinétique de la capécitabine (voir sous Posologie/Mode d'emploi). La pharmacocinétique de la capécitabine n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
- Insuffisants rénaux
Dans une étude de pharmacocinétique menée chez des cancéreux présentant une insuffisance rénale légère à sévère, il n'a été relevé aucun signe de retentissement de la clairance de la créatinine sur la pharmacocinétique de la substance intacte et du 5-FU. En revanche, la clairance de la créatinine s'est avérée influer sur l'exposition systémique à la 5'-DFUR (augmentation de l'AUC de 35% pour une clairance de la créatinine abaissée de 50%) et à la FBAL (augmentation de l'AUC de 114% pour une clairance de la créatinine abaissée de 50%). Le métabolite FBAL n'est pas doté d'une activité antiproliférative.
- Patients âgés
Selon les résultats d'analyses pharmacocinétiques chez des populations de patients âgés de 27 à 86 ans ainsi que chez 234 patients (46%) âgés d'au moins 65 ans, l'âge n'a pas influé sur la pharmacocinétique de la 5'-DFUR et du 5-FU. L'AUC de la FBAL a augmenté avec l'âge. Une augmentation de l'âge de 20% se traduit par une augmentation de 15% de l'AUC de la FBAL. Cette augmentation résulte vraisemblablement d'un ralentissement de la fonction rénale (voir sous Insuffisants rénaux).
- Pédiatrie
La pharmacocinétique de la capécitabine n'a pas été étudiée en pédiatrie.

Analyse pharmacocinétique de groupe
Après traitement par Xeloda (1250 mg/m2 deux fois par jour) de 505 patients souffrant de cancer colo-rectal, il a été procédé à une analyse pharmacocinétique de groupe. Le sexe, la présence de métastases hépatiques au début du traitement, l'indice de Kar-nofsky, le taux de bilirubine totale, le taux sérique d'albumine ainsi que les taux d'ASAT et d'ALAT n'ont pas eu d'influence statistiquement significative sur la pharmacocinétique de la 5'-DFUR, du 5-FU et de la FBAL.

DONNÉES PRÉCLINIQUES

• Reproduction
L'administration de capécitabine à des souris femelles a entraîné un trouble de la fertilité; lors d'une étude de 13 semaines chez des souris mâles, des modifications atrophiques et dégénératives des organes de la reproduction ont été observées. Ces anomalies se sont avérées réversibles après un intervalle sans traitement. Comme d'autres fluoropyrimidines, la capécitabine a fait preuve d'un effet embryolétal et tératogène (effet de classe).
• Mutagénicité
La capécitabine ne s'est avérée mutagène ni in vitro sur des bactéries (test d'Ames) ou des cellules de mammifères (V79/HPRT) ni in vivo dans le test du micronoyau chez la souris. Comme d'autres analogues nucléosidiques, la capécitabine s'est cependant révélée clastogène in vitro sur des lymphocytes humains.