HYPRIL

Enalapril maléate - Hydrochlorothiazide.

IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

FORMES ET PRÉSENTATIONS

Comprimé blanc sécable : boite de 28 comprimés dans un pilulier.

COMPOSITION
Pour un comprime sécable
Enalapril maléate ....................................................................... 20 mg.
Hydrochlorothiazide ................................................................... 12.5 mg. 

Les autres composants sont : lactose monohydraté, amidon de maïs, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, bicarbonate de Na.

CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
Inhibiteurs de l'enzyme de conversion et diurétiques

INDICATIONS

Traitement de l'hypertension artérielle en cas d échec thérapeutique d'une monothérapie par un inhibiteur de l'enzyme de conversion.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Chaque comprimé contient 20 mg de maléate d'énalopril et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
- Fonction rénale normale : La posologie habituelle est de 1 comprimé en une prise quotidienne.

- Insuffisance rénale :
- clairance de la créatinine entre 30 et 80 ml/min : la posologie habituelle est de ½ comprimé en une prise quotidienne ; chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois en période de stabilité thérapeutique ;
- clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min ou créatininemie supérieure à 250 mcmol/1 : contre-indication.

- Sujet âgé : Il est recommandé d'initier le traitement à la posologie de ½ comprimé, dans le cas où il existerait une baisse physiologique de la fonction rénale (cf Mises en garde / Précautions d'emploi).

CONTRE-INDICATIONS

• Liées à l'énalapril :

• Absolues :
- Hypersensibilité à l'énalapril.
- Antécédent d'angio-oedème (oedème de Quincke) lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et/ou angio-oedème hereditaire ou idiopathique.
- 2e et 3e trimestre de la grossesse. \

• Relatives :
- Diurétiques hyperkaliémiants, sels de potassium, lithium et estramustine : cf Interactions.
- Sténose bilatérale de l'artère rénale ou sur rein fonctionnellement unique.
- Hyperkaliémie.
- Pendant le 1er trimestre de la grossesse ou femme qui allaite.

• Liées à l'hydrochlorothiazide :

• Absolues :
- Hypersensibilité aux sulfamides créatinine inférieure à 30 ml/min).
- Insuffisace rénale sévère
- Encéphalopathie hépatique.
- Au cours de l'allaitement.

• Relatives :
- Grossesse (]"trimestre).
- Lithium et sultopride : cf Interactions.
- Sténose bilatérale de l'artère rénal ou sur rein fonctionnellement unique.
- Hyperkaliémie.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

MISES EN GARDE

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase.

• Liées à l'énalapril :
- Toux : une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'un IEC s'avère indispensable, la poursuite du traitement peu âtre envisagée.

- Risque de neutropénie/agranulocytose sur terrain immunodéprimé: des inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont exceptionnellement entraîné une agranulocytose et/ou une dépression médullaire lorsqu'ils étaient administrés à doses élevées ou chez des patients insuffisants rénaux associant des maladies de système (collagénoses telles que lupus érythémateux disséminé ou sclérodermie), avec un traitement immunosuppresseur et/ou potentiellement
leucopéniant. En cas d'association médicamenteuse multiple, surveiller étroitement la tolérance hématologique et rénale. Le strict respect des posologies préconisées semble constituer la meilleure prévention de la survenue de ces
événements. Toutefois, si un IEC doit être administré chez ce type de patients, le rapport bénéfice/risque sera soigneusement mesuré.

- Angio-oedème (oedème de Quincke) : un angio-oedème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, enalapril inclus. Dans de tels cas, l'énalapril doit être arrêté immédiatement et le patient surveillé jusqu'à disparition de l'oedème. Lorsque l'oedème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes. L'angio-:oedème associé à un oedème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, une solution d'adrénaline sous-cutanée au 1/1000 (0,3 ml à 0 5 ml) doit être administrée rapidement et les autres traitements appropriés, visant à assurer la liberté des voies aériennes, doivent être appliqués. La prescription d'un IEC ne doit plus étre envisagée par la suite chez ces patients (cf Contre-indication). Les patients ayant un antécédent d'oedème de Quincke non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'oedème de Quincke sous inhibiteur de l'enzyme de conversion. On a rapporté une incidence plus forte d'angio-oedème chez les patients de race noire par rapport aux autres races.
- Hémodialyse : des réactions anaphylactoïdes (oedèmes de la langue et des lèvres avec dyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées au cours d'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité (polyacrylonitrile) chez des patients traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Il est recommandé d'éviter cette association.

• Liées à l'hydrochlorothiazide :
En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administration du diurétique doit être immédiatement interrompue.

PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
• Liées à l'énalapril :

- Enfant : la tolérance et l'efficacité de l'Hypril chez l'enfant n'ont pas été démontrées par des études contrôlées. Cependant, l'énalapril a été utilisé en cardiologie pédiatrique. Le traitement est initié en milieu hospitalier.

- Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en cas d'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc.) : Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone est observée, en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes (régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez des patients à pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artérielle rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose oedémato-ascitique. Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deux premières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, quoique rarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle parfois aiguë. Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alors être progressive.

- Sujet âgé : il peut être nécessaire d'utiliser une posologie plus faible (cf Posologie/Mode d'administration), dans le cas où il existe une baisse physiologique de la clairance de la créatinine, mesurée avant la mise en route du traitement (cf Précautions d'emploi liées à l'hydrochlorothiazide ). La posologie est ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, a fortiori en cas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter toute hypotension de survenue brutale.

- En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) : le traitement est contre-indiqué. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 30 ml/min ainsi que chez ceux atteints de néphropathie glomérulaire, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine.
- Sujet ayant une athérosclérose connue :puisque le risque d'hypotension existe chez tous les patients, on sera particulièrement prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à faible posologie.
- Hypertension rénovasculaire :le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est la revascularisation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utiles aux malades présentant une hypertension rénovasculaire, dans l'attente de l'intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est pas possible. Le traitement doit alors être institué avec une dose faible et une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée, certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt du traitement.

- Autres populations à risque :
* sujet en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou sujet diabétique insulino-dépendant (tendance spontanée à l'hyperkaliémie) : l'instauration du traitement se fera sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite ;
* sujet hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne : ne pas interrompre un traitement par bêtabloquant ; l'IEC sera ajouté au bêtabloquant.

- Anémie : une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chez des patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plus importante que les valeurs de départ sont élevées. Cet effet ne semble pas dose-dépendant, mais serait lié au mécanisme d'action des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puis reste stable. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peut être poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôle hématologique régulier.

- Intervention chirurgicale : en cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquée avec des agents à potentiel hypotenseur, les IEC sont à l'origine d'une hypotension. L'interruption thérapeutique, lorsqu'elle est possible, est donc recommandée l'avant-veille de l'intervention pour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion à durée d'action longue, comme l'énalapril.

-Sténose aortique, cardiomyopathie hypertrophique : comme avec tous les vasodilatateurs, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent être administrés avec prudence chez les patients ayant une obstruction à l'éjection du ventricule gauche.

- Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation aux piqûres d'hyménoptères :des patients recevant des IEC lors de désensibilisation avec du venin d'hyménoptère ont rarement présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions furent évitées en arrêtant provisoirement le traitement par IEC avant chaque désensibilisation.

- Réactions anaphylactoïdes lors d'aphérèses des LDL : des réactions anaphylactoïdes peuvent également survenir lors d'aphérèses des LDL..

• Liées à l'hydrochlorothiazide :

- Équilibre hydroélectrolytique :
* Natrémie : Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effet provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations à risque représentées par les sujets âgés, a fortiori dénutris, et les cirrhotiques (cf Effet indésirables, Surdosage)

* Kaliémie : La déplétion avec hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'une hypokaliémie {< 3,5 mmol/l doit être prévenu
dans certaines populations a risque représentées par les su|ers âges et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec oedemes et ascite, les coronariens, les insuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme. Chez les patients présentant un espace QT long, d'origine congénitale ou médicamenteuse, l'hypokaliémie favorise la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales, surtout en présence d'une bradycardie. Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement.
* Calcémie : Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et souvent transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, interrompre le traitement avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

- Glycémie : L'effet hyperglycémiant des diurétiques thiazidiques et apparentés est modeste. Néanmoins, chez le diabétique, le contrôle de la glycémie doit être systématique.

- Uricémie : la déplétion hydrosodée induite par les thiazidiques réduit l'élimination urinaire d'acide urique. Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée : la posologie sera alors adaptée en fonction des concentrations d'acide urique.

- Fonction rénale el diurétiques : Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (évaluée par exemple par le calcul de la clairance de la créatinine). Chez le sujet âgé, la valeur de le :-créatininémie doit être réajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule de Cockcroft L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par le diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.

• Liées à l'énalapril et à l'hydrochlorothiazide :

- Insuffisance rénale fonctionnelle :chez certains hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante et dont le bilan biologique témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement sera interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduite, soit avec un seul des constituants.

- Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique : les signes cliniques de déséquilibre hydroélectrolytique, pouvant survenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhée ou de vomissements, seront systématiquement recherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients. Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusion intraveineuse de sérum salé isotonique. Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pression artérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement soit à posologie réduite, soit avec un seul des constituants.

- Kaliémie : l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion à un diurétique hypokaliémiant n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Un contrôle régulier du potassium plasmatique sera effectué.

CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES
Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque de sensation de vertiges.

SPORTIFS

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

• Liées à l'énalapril :

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids; moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime. La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs de risque associés. Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments suscités.

• Déconseillées :

- Diurétiques épargneurs de potassium seuls ou associés (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène), potassium (sels de) : hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). Ne pas associer d'hyperkaliémiants à un inhibiteur de l'enzyme de conversion, sauf en cas d'hypokaliémie.

- Estramustine : risque de majoration des effet: indésirables à type d'oedème angioneurotique (angio-oedème).

• Nécessitant des précautions d'emploi :

- Antidiabétiques (insuline, sulfamides hypoglycémiants) : l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline). Renforcer l'autosurveillance glycémique.

-Diurétiques hypokaliémiants : risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodée préexistante. Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :
* sois arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'inhibiteur de i'enzyme de conversion et réintroduire un diurétique hypokaliémiant, si nécessaire, ultérieurement ;
* soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme de conversion et augmenter progressivement la posologie. Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé. Dans ces cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion.

•  Liées à l'hydrochlorothiazide :

• Déconseillées :

- Sultopride : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant).

• Nécessitant des précautions d'emploi

- Médicaments donnant des torsades de pointes (sauf sultopride) : antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) ; antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol) ; certain:
neuroleptiques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide) ; autre:
médicaments tels que : bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, vincamine IV... : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de
torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant). Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

- Autres hypokaliémiants : Amphotéricine B (voie IV), glucocorticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants : risque majoré d'hypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction ; à prendre particulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants.

- Digitaliques : hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques. Surveillance de la kaliémie et éventuellement ECG.

- Metformine : acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liées aux diurétiques et plus spécialement aux diurétiques de l'anse. Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l
( 135 mcmol/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 mcmol/l) chez la femme.

- Produits de contraste iodés : en cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés. Réhydratation avant administration du produit iodé.

- Carbamazépine : risque d'hyponatrémie symptomatique. Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classe de diurétiques.

• A prendre en compte :
- Calcium (sels de) : risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.

- Ciclosporine : risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des concentrations plasmatiques de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

• Liées à l'association :

• Déconseillées :

- Lithium : augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l'usage d'un IEC ou d'un diurétique est indispensable, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie.
Nécessitant des précautions d'emploi :

- AINS (voie générale), y compris les inhibiteurs sélectifs de C0X-2, acide acétylsalicylique (aspirine) à forte dose (≥ 3 g/j): Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition de prostaglandines vasodilatatrices, due aux AINS). Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur. Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début de traitement. 

- Baclofène : majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

• A prendre en compte :
- Amifostine : majoration de l'effet antihypertenseur.

- Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques : effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).

- Corticoïdes, tétracosactide (voie générale), sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison : diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

- Alpha-bloquants à visée urologique: alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine: majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré (effet additif).

GROSSESSE et ALLAITEMENT

GROSSESSE
L'administration de I' Hypril est déconseillée au cours du 1er trimestre de la grossesse. L'administration de I' Hypril est contre-indiquée à partir du 2e trimestre de la grossesse.

• En effet : 

• Liée à l'énalapril :

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène, mais une foetotoxicité sur plusieurs espèces.

• En clinique :

- Il n'y a pas d'étude épidémiologique disponible ;

- Des observations isolées de grossesses exposées au premier trimestre sont a priori rassurantes sur le plan malformatif ;

- L'administration pendant le 2e et le 3e trimestre, et notamment si elle se poursuit jusqu' à l'accouchement, expose à un risque d'atteinte rénale pouvant entraîner une diminution de la fonction rénale foetale avec éventuellement oligoamnios, une insuffisance rénale néonatale, avec hypotension et hyperkaliémie, voire une anurie (réversible ou non) ;

- Quelques rares cas d'anomalies de la voûte crânienne ont été rapportés avec la prise d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion tout au long de la grossesse. En conséquence, le risque malformatif, s'il existe, est vraisemblablement faible. La découverte fortuite d'une grossesse en cours de traitement ne justifie pas une interruption de celle-ci. Néanmoins, la voûte crânienne sera surveillée par échographie. En revanche, le découverte d'une grossesse sous inhibiteur de l'enzyme de conversion impose de modifier le traitement, et ce, pendant toute la grossesse. Au 2e et au 3e trimestre, la prescription d'énalapril est contre-indiquée.

• Liée à l'hydrochlorothiazide :

- En règle générale les diurétiques thiazidiques et apparentés doivent être évités chez la femme enceinte et ne jamais être prescrits au cours des oedèmes physiologiques (et donc ne nécessitant pas de traitement ) de la grossesse. Les diurétiques peuvent, en effet, entraîner une ischémie foetoplacentaire, avec risque d'hypotrophie foetale. Par ailleurs, dans de rares cas, des thrombocytopénies néonatales sévères ont été rapportées. Les diurétiques restent néanmoins un élément essentiel du traitement des oedemes d'origine cardiaque, hépatique et rénale survenant chez la femme enceint.

ALLAITEMENT
• Lié à l'énalapril :

Des quantités minimes d'énalapril et de son métabolite actif ont été retrouvées dans le lait maternel.

• Lié à l'hydrochlorothiazide :

Les thiazidiques sont excrétés en faible quantité dans le lait maternel et peuvent provoquer :
- une diminution, voire une suppression, de la sécrétion lactée ;
- des effets indésirables, notamment biologiques (kaliémie)
- du fait de leur appartenance aux sulfamides, un risque d'allergie et d'ictère nucléaire. En conséquence, l'utilisation de l'Hypril est déconseillée au cours de la période d'allaitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

• Au plan clinique :

• Liés à l'énalapril :

- Céphalées, asthénie, sensations vertigineuses, syncope.

- Hypotension, orthostatique ou non (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

- Éruptions cutanées, rash, photosensibilisation, éruptions huileuses sévères (érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, un cas de nécrolyse épidermique toxique bien documenté), dermatite exfoliatrice, pemphigus, urticaire, alopécie, prurit.

- Nausées, diarrhée, constipation, douleurs abdominales, vomissements, anorexie, hépatite cholestatique ou cytolytique, insuffisance hépatique, pancréatite, ictère.

- Crampes musculaires, dysgueusie.

- Dépression, confusion, nervosité, bronchospasme, dyspnée.

- Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme.

- Exceptionnellement : angio-oedème (oedème de Quincke) : cf Mises en garde/Précautions d'emploi.

- Très rarement : impuissance, bouffées vasomotrices, acouphènes, glossite, vision trouble.

- Autres symptômes qui peuvent être associés : fièvre, inflammation des séreuses, vascularite, myalgies, arthralgies, anticorps antinucléaires, élévation de la vitesse de sédimentation, hyperéosinophilie, hyperleucocytose.

• Liés à l'hydrochlorothiazide :

- En cas d'insuffisance hépatique, possibilité de survenue d'encéphalopathie hépatique (cf Contre-indications, Mises en garde/Précautions d'emploi).

- Possibilité d'aggravation d'un lupus érythémateux aigu disséminé préexistant, vascularite nécrosante, syndrome de Lyell exceptionnel.

- Nausées, constipation, vertiges, asthénie, paresthésies, céphalées, rarement constatés et cédant le plus souvent à une réduction de posologie.

- Exceptionnellement : pancréatite, troubles visuels en début de traitement.

• Au plan biologique :

• Liés à l'énalapril :

- Augmentation modérée de l'urée et de la créatinine plasmatique, réversible à l'arrêt du traitement. Cette augmentation est plus fréquemment rencontrée en cas de sténose des artères rénales, d'hypertension artérielle traitée par diurétiques, d'insuffisance rénale. En cas de néphropathie glomérulaire, l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut donner lieu à une protéinurie.

- Hyperkaliémie, habituellement transitoire.

- Augmentation des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine.

- Neutropénie et agranulocytose, en cas d'administration de doses élevées sur des terrains d'insuffisance rénale et de collagénose (LED, sclérodermie) : cf Mises en garde/Précautions d'emploi. • Une anémie a été rapportée avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion sur des terrains particuliers (transplantés rénaux, hémodialysés) : cf Mises en garde/Précautions d'emploi.

• Liés à l'hydrochlorothiazide :

- Déplétion potassique avec hypokaliémie, notamment en cas de diurèse intensive, et particulièrement grave dans certaines populations à risque (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

- Hyponatrémie avec hypovolémie à l'origine d'une déshydratation et d'une hypotension orthostatique, voire d'un syndrome confusionnel. La perte concomitante d'ions chlore peut secondairement entraîner une alcalose métabolique compensatrice : l'incidence et l'amplitude de cet effet sont faibles.

- Élévation de l'uricémie et de la glycémie au cours du traitement : l'emploi de ces diurétiques sera soigneusement discuté chez les sujets goutteux et diabétiques.

- Augmentation des lipides plasmatiques à forte dose.

- Troubles hématologiques, beaucoup plus rares, thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose, aplasie médullaire, anémie hémolytique.

- Hypercalcémie exceptionnelle.

SURDOSAGE

• Lié à l'énalapril :
L'événement le plus probable, en cas de surdosage, est l'hypotension. Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV de solution isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansion volémique. Lorsque cela est possible, une perfusion d'angiotensine II est bénéfique. L'énalaprilate, forme active de l'énalapril, est dialysable (cf Mises en garde/Précautions d'emploi : Hémodialyse ; Pharmacocinétique).
• Lié à l'hydrochlorothiazide :
Les signes de l'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordres hydroélectrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie). Uniquement, possibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle, crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie, allant jusqu'à l'anurie (par hypovolémie). Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à restaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à normalisation. La correction d'une hyponatrémie doit être réalisée très progressivement.

PHARMACODYNAMIE

• Mécanisme de l'action pharmacologique :

• Lié à l'énalapril :
L'énalapril est un inhibiteur de l'enzyme de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstricirice mois également stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien. Il en résulte :
- Une diminution de la sécrétion d'aldostérone
- Une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant pas de rétrocontrôle négatif,
- une baisse des résistances périphériques totales avec une baisse préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie complexe, en traitement chronique. L'action antihypertensive de l'énalapril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales. L'énalapril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, l'énalaprilate, les autres métabolites étant inactifs.
• Lié à l'hydrochlorothiazide :
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibant la réabsorption du sodium par le tubule au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

• Caractéristiques de l'activité antihypertensive :

•Liées à l'énalapril :
L'énalapril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle : légère, modérée ou sévère ; on observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme, sans modification du rythme cardiaque. L'activité antihypertensive, après une prise unique, se manifeste dès la première heure, est maximale 4 à 6 heures après la prise et se maintient pendant 24 heures. Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est de 70 %. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient au bout d'un mois de traitement et se maintient sans échappement. L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle. Le traitement de l'hypertension artérielle par l'énalapril entraîne une régression significative de l'hypertrophie ventriculaire gauche. Il est accompagné d'effets favorables sur certaines fractions lipoprotéiques plasmatiques, éventuellement sur le cholestérol total..

• Liées à l'hydrochlorothiazide :
Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures. Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à 12 heures. L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques reste en plateau au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, il n'est pas utile, et souvent mal toléré, d'augmenter les doses au-delà des posologies recommandées.

• Liées à l'association :
Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante d'énalapril et d'hydrochlorothiazide a entraîné des réductions plus importantes de la pression artérielle qu'avec chacun des produits administré seul. L'administration d'énalapril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorothiazide.

PHARMACOCINETIQUE

•  Lié à l'énalapril :

Par voie orale, l'énalapril est rapidement absorbé (pic sanguin atteint à la première heure). La quantité absorbée représente en moyenne 60 % de la dose administrée et n'est pas influencée par la prise d'aliments. Il est hydrolyse en énalaprilate, qui est un inhibiteur spécifique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentrations plasmatiques d'énalaprilate est atteint en 3 à 4 heures. Dans le plasma, 50 à 60 % sont fixés à l'albumine plasmatique. La demi-vie effective d'accumulation est de 11 heures et l'état d'équilibre est atteint au bout de 4 jours environ. L'énalapril passe dans le placenta. Le passage dans le lait maternel s'effectue en très faible quantité. L'énalapril est éliminé dans les urines à la fois sous forme d'énalaprilate (40 % de la dose administrée) et sous forme inchangée. Chez l'insuffisant rénal, les concentrations plasmatiques de l'énalapril sont significativement plus élevées chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 80 ml/min. La clairance de dialyse de l'énalapril est de 62 ml/min. La dialyse péritonéale est également possible.

•  Lié à l'hydrochlorothiazide :

• Absorption :
La biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide varie selon les sujets entre 60 et 80 %. Le temps nécessaire pour obtenir le pic plasmatique (Tmax) varie entre 1,5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de 4 heures.

• Distribution :
La liaison aux protéines plasmatiques est de 40 %. La demi-vie est très variable d'un sujet à un autre : elle est comprise entre 6 et 25 heures.

• Élimination :
La clairance rénale représente 90 % de la clairance totale. Le pourcentage de produit inchangé retrouvé dans les urines est de 95 %. Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est diminuée et la demi-vie d'élimination augmentée. Il en est de même chez les sujets âgés, avec en outre une augmentation de la concentration plasmatique maximale.