GLUCOPHAGE
Metformine
IDENTIFICATION DU MEDICAMENT
FORMES ET PRÉSENTATIONS
Comprimé pelliculé sécable.
Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes thermoformées. Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.
COMPOSITION
Metformine chlorhydrate :
- 1000 mg/cp soit en metformine : 780 mg/cp.
- 850mg/cp soit en metformine : 662,9 mg/ cp.
- 500mg/cp soit en metformine : 390 mg/cp.
- Excipients (1000) :
+ Noyau : povidone K 30, stéarate de magnésium.
+ Pelliculage : hypromellose, macrogol 400, macrogol 8000.
- Excipients (850) :
+ Noyau : povidone K 30, stéarate de magnésium.
+ Pelliculage :hypromellose .
- Excipients (500) :
+ Noyau : povidone K 30, stéarate de magnésium.
+ Pelliculage : hypromellose.
CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
Antidiabétiques oraux.
INDICATIONS
Traitement du diabète de type 2, en particulier en cas de surcharge pondérale, lorsque le régime alimentaire et l'exercice physique ne sont pas suffisants pour rétablir l'équilibre glycémique. Glucophage, peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux ou avec l'insuline.
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
POSOLOGIE
• Adultes : En monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux : La posologie initiale usuelle est de 500 mg ou 850 mg de chlorhydrate de metformine, 2 à 3 fois par jour, administré au cours ou à la fin des repas. Au bout de 10 à 15 jours, la posologie sera adaptée en fonction de la glycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale. La dose maximale recommandée de metformine est 3 g par jour. En association avec l'insuline: Le chlorhydrate de metformine et l'insuline peuvent être associées afin d'obtenir un meilleur contrôle glycémique. L'insuline sera adaptée en fonction de la glycémie.
• Sujets âgés : Compte tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez le sujet âgé, la posologie de chlorhydrate de metformine doit être adaptée à la fonction rénale, et un contrôle régulier de celle-ci est nécessaire.
• Enfants et adolescents : En monothérapie ou en association avec l'insuline : Glucophage, peut être utilisé chez l'enfant de plus de 10 ans et l'adolescent. La dose maximale recommandée de metformine est de 2 g par jour, en 2 ou 3 prises.
MODE D'ADMINISTRATION
Voie orale
CONTRE-INDICATIONS
- Hypersensibilité au chlorhydrate de metformine.
- Diabète acidocétosique, pré coma diabétique.
- Insuffisance rénale
- Affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale telles que : déshydratation, infection grave, choc, administration intra vasculaire de produits de contraste iodés.
- Maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que : insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc.
- Insuffisance hépatocellulaire, intoxication alcoolique.
- Allaitement.
MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
• Acidose lactique : L'acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave [mortalité élevée en l'absence de traitement précoce], qui peut survenir en cas d'accumulation de metformine. Elle a été rapportée principalement chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale significative. L'incidence de l'acidose lactique peut et doit être réduite par une évaluation des autres facteurs de risque associés, tels qu'un diabète mal équilibré, une cétose, un jeûne prolongé, l'éthylisme, une Insuffisance hépatocellulaire, ainsi que toute affection associée à une hypoxie.
• Fonction rénale : Dans la mesure où le chlorhydrate de metformine est éliminé par le rein, la créatinine sérique doit être mesurée avant la mise en place du traitement et contrôlée ensuite régulièrement. Au moins une fois par an chez les sujets présentant une fonction rénale normale et deux à quatre fois par an chez les patients à risque d'altération rénale.
• Administration de produits de contraste iodés : L'administration intra vasculaire de produits de contraste iodés peut être responsable d'une insuffisance rénale, en conséquence, le chlorhydrate de metformine doit être arrêté avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduit que 48 heures après, et après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale.
• Intervention chirurgicale : Le chlorhydrate de metformine doit être interrompu 48 heures avant une intervention chirurgicale programmée avec anesthésie générale, et ne doit en règle générale être repris que 48 heures après l'intervention.
• Enfants et adolescents : Le diagnostic d'un diabète de type 2 doit être confirmé avant d'initier le traitement par le chlorhydrate de metformine. Aucun effet du chlorhydrate de metformine sur la croissance et la puberté n'a été détecté au cours des études cliniques contrôlées de courte durée. De ce fait, une surveillance attentive des effets du chlorhydrate de metformine chez des enfants pré pubères, est recommandée.
• Autres précautions : Tous les patients sous metformine doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec une répartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surcharge pondérale doivent poursuivre le régime hypocalorique avec une surveillance biologique régulière du diabète. Le chlorhydrate de metformine administré seul ne provoque jamais d'hypoglycémie. Cependant, l'association avec l'insuline ou les sulfamides hypoglycémiants doit imposer une surveillance régulière.
CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES
Le chlorhydrate de metformine en monothérapie n'entraîne pas d'hypoglycémie et n'a donc pas d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Par contre, en association avec d'autres antidiabétiques hypoglycémiants, il convient d'attirer l'attention du patient sur les risques de survenue d'hypoglycémie.
SURDOSAGE
Il n'a pas été observé d'hypoglycémie même avec des doses importantes de chlorhydrate de metformine. Toutefois, une acidose lactique peut survenir en cas de surdosage important. L'acidose lactique est une urgence médicale et doit être traitée en milieu hospitalier. Le traitement le plus efficace est l'élimination des lactates et du chlorhydrate de metformine par hémodialyse.
INTERACTIONS
• Déconseillées :
- Alcool : risque majoré d'acidose lactique lors d'intoxication alcoolique aiguë, en particulier en cas déjeune ou de dénutrition, d'insuffisance hépatique.
- Produits de contraste iodés.
• Nécessitant des précautions d'emploi :
- Les glucocorticoïdes, les sympathomimétiques bèta-2, et les diurétiques ont une activité hyperglycémiante intrinsèque. Il convient d'en informer le patient et de contrôler plus fréquemment la glycémie afin d'adapter au mieux la posologie de l'antidiabétique.
- Les lEC : les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent entraîner une baisse de la glycémie. Le cas échéant, adapter la posologie de l'antidiabétique au cours du traitement.
GROSSESSE et ALLAITEMENT
Il n'existe à ce jour aucune donnée épidémiologique disponible. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs sur la grossesse, le développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement ou le développement postnatal. Au cours de la grossesse, le diabète ne doit pas être traité par le chlorhydrate de metformine, avec recours si besoin à l'insuline.
Chez le rat, le chlorhydrate de metformine est excrété dans le lait. Des données similaires ne sont pas disponibles chez la femme. Une décision doit être prise quant à l'interruption de l'allaitement ou du traitement par chlorhydrate de metformine, en tenant compte de l'importance du traitement pour la mère.
EFFETS INDÉSIRABLES
• Très fréquents : Affections gastro-intestinales : Symptômes gastro-intestinaux, notamment nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétit. Ces effets indésirables surviennent le plus souvent lors de l'instauration du traitement et régressent spontanément dans la plupart des cas. Pour les prévenir, il est recommandé d'administrer le chlorhydrate de metformine en deux ou trois prises dans la journée, au cours ou à la fin des repas. Une augmentation progressive de la posologie peut aussi permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale.
• Fréquent : Affections du système nerveux : Perturbation du goût.
• Très rares :
- Affections de la peau et du tissus sous-cutané : érythème, prurit, urticaire.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition : Le chlorhydrate de metformine à long terme risque de diminuer l'absorption de la vitamine B12 avec risque d'anémie mégaloblastique.
- Acidose lactique.
Rares cas d'anomalies des tests de la fonction hépatique ou hépatite disparaissant à l'arrêt du traitement par chlorhydrate de metformine.
PHARMACODYNAMIE
• Classe pharmacothérapeutique : La metformine est un biguanide possédant des effets antihyperglycémiants, réduisant la glycémie basale et postprandiale. Il ne stimule pas la sécrétion d'insuline et, par conséquent, ne provoque pas d'hypoglycémie.
Le chlorhydrate de metformine peut agir par l'intermédiaire de trois mécanismes :
- En réduisant la production hépatique de glucose, en inhibant la néoglucogenèse et la glycogénolyse.
- Au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à l'insuline, en favorisant la captation et l'utilisation périphérique du glucose.
- Enfin, en retardant l'absorption intestinale du glucose.
Il Réduit le cholestérol total et le LDL cholestérol, ainsi que les taux de triglycérides.
• Efficacité clinique : L'étude prospective randomisée UKPDS a permis d'établir le bénéfice à long terme d'un contrôle intensif de la glycémie chez des patients adultes présentant un diabète de type 2 avec Une réduction significative du risque absolu de tout type de complication liée au diabète dans le groupe chlorhydrate de metformine. Lorsque le chlorhydrate de metformine a été utilisé en seconde intention en association avec un sulfamide hypoglycémiant, le bénéfice clinique n'a pas été démontré. De même en cas d'association avec l'insuline dans le traitement du diabète de type 1.
PHARMACOCINETIQUE
• Absorption : Après une administration par voie orale de chlorhydrate de metformine, le Tmax est atteint en 2 h 30. La biodisponibilité absolue d'un comprimé de chlorhydrate de metformine de 500 mg ou de 850 mg est environ de 50 à 60% chez le sujet sain. Aux doses et schémas posologiques usuels de chlorhydrate de metformine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures et restent généralement inférieures à 1 μg/ml. L'alimentation diminue et ralentit légèrement l'absorption du chlorhydrate de metformine.
• Distribution : La fixation aux protéines plasmatiques est négligeable. Le chlorhydrate de metformine diffuse dans les érythrocytes qui constituent très probablement un compartiment secondaire de distribution.
• Métabolisme : Le chlorhydrate de metformine est excrété dans l'urine sous forme inchangée.
• Élimination : La clairance rénale du chlorhydrate de metformine est supérieure à 400 ml/mîn, ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire. Après administration orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures. En cas d'altération de la fonction rénale on observe une augmentation des concentrations plasmatiques de chlorhydrate de metformine.
Chez l'enfant :
- Étude à dose unique : après une dose unique de chlorhydrate de metformine 500 mg, le profil pharmacocinétique chez l'enfant était similaire à celui observé chez les adultes sains.
- Etude à doses répétées : la concentration maximale plasmatique (Cmax) et l'exposition systémique (AUC 0-t) ont été réduites d'environ 33% et 40% respectivement en comparaison à des adultes diabétiques ayant reçu des doses répétées de 500 mg deux fois par jour pendant 14 jours. Comme les posologies sont adaptées de façon individuelle en fonction du contrôle glycémique, ces résultats ont une pertinence clinique limitée.
SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE
Les données de sécurité pré clinique, basées sur des études conventionnelles portant sur la sécurité pharmacologique, la toxicité après des doses répétées, la génotoxicité, le pouvoir cancérigène et la toxicité sur la reproduction, ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme.