FRAGMINE

Daltéparine sodique.

IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

FORMES ET PRÉSENTATIONS

- Fragmine® 2 500 U.l. anti-Xa/0,2 ml, solution injectable en seringue pré-remplie,

- Fragmine® 5 000 U.I. anti-Xa/0,2 ml, solution injectable en seringue pré-remplie,

- Fragmine® 7 500 U.l. anti-Xa/0,75 ml, solution injectable en seringue pré-remplie,

- Fragmine® 10 000 U.l. anti-Xa/1 ml, solution injectable en seringue pré-remplie.

COMPOSITION
- Fragmine® 2 500 U.l. anti-Xa/0,2 ml : daltéparine sodique : 2 500 U.l. anti-Xa, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables pour une seringue pré-remplie.

- Fragmine® 5 000 U.l. anti-Xa/0,2 ml : daltéparine sodique : 5 000 U.l. anti-Xa, eau pour préparations injectables pour une seringue pré-remplie.

- Fragmine® 7 500 U.l. anti-Xa/0,75 ml: daltéparine sodique : 7 500 U.l. anti-Xa, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables pour une seringue pré-remplie.

- Fragmine®10 000 U.l.anti-Xa/1 ml: daltéparine sodique : 10 000 U.l. anti-Xa, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables pour une seringue pré-rem-plie.

CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
ANTITHROMBOTIQUES.

INDICATIONS

Cette héparine est une héparine de bas poids moléculaire (HBPM).

- Tous dosages : Prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle au cours de l'hémodialyse (séances en général d'une durée de 4 heures).

- Fragmine® 2 500 U.l. anti-Xa/0,2 ml et 5 000 U.l. anti-Xa/0,2 ml : Traitement prophylactique de la maladie thrombo-embolique veineuse en chirurgie, dans les situations à risque modéré ou élevé ainsi qu'en chirurgie oncologique.

- Fragmine® 5 000 U.l, antl-Xa/0,2 ml : Traitement prophylactique des thromboses veineuses profondes chez les patients alités pour une affection médicale aiguë : une insuffisance cardiaque de stade III ou IV de la classification NYHA, une insuffisance respiratoire aiguë, ou un épisode d'infection aiguë ou d'affection rhumatologique aiguë, associé à au moins un autre facteur de risque thromboembolique veineux.

- Fragmine® 7 500 U.l. anti- Xa/0,75 ml et 10 000 U.l. anti-Xa/1 ml en seringue : Traitement curatif des thromboses veineuses profondes constituées. Traitement de l'angor instable et de l'infarctus du myocarde sans onde Q à la phase aiguë, en association avec l'aspirine .

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

POSOLOGIE

Ces présentations sont adaptées à l'adulte.

Ne pas injecter par voie I.M. 1 ml de Fragmine 2500 U.l. anti-Xa/0,2 ml correspond environ à 12500 U.l. anti-Xa de daltéparine sodique.

1 ml de Fragmine 5000 U.l. anti-Xa/0,2 ml correspond environ à 25000 U.l. anti-Xa de daltéparine sodique.

1 ml de Fragmine 7500 U.l. anti-Xa/0,75 ml correspond environ à 10000 U.l. anti-Xa de daltéparine sodique.

1 ml de Fragmine 10000 U.l. anti-Xa/1 ml correspond environ à 10000 U.l. anti-Xa de daltéparine sodique.

Les seringues pré-remplies à 2 500 U.l. et 5 000 U.l. anti-Xa de daltéparine se présentent sous un volume identique (0,2 ml).
• Technique de l'injection sous-cutanée : Ne pas purger la bulle d'air. L'injection sous-cutanée de la daltéparine doit être réalisée de préférence chez le patient en décubitus, dans le tissu cellulaire sous-cutané de la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche.
L'aiguille doit être introduite perpendiculairement, et non tangentiellement, sur toute sa longueur, dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index de l'opérateur.
Ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l'injection.
Pour la présentation en ampoule, il convient de mesurer exactement le volume à injecter à l'aide d'une seringue graduée. L'utilisation d'aiguilles de très fin calibre (au maximum 0,5 mm de diamètre) est recommandée.
• Recommandation générale : La surveillance régulière de la numération plaquettaire est impérative pendant toute la durée du traitement en raison du risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) (cf. Mises en garde et Précautions d'emploi).
Prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle au cours de l'hémodialyse :
• Tous dosages : Injection par voie intravasculaire (dans la ligne artérielle du circuit de la dialyse).
Chez les patients bénéficiant de séances d'hémodialyse itératives, la prévention de la coagulation dans le circuit d'épuration extra-rénale est obtenue en injectant une dose initiale de 5 000 U.l. anti-Xa dans la ligne artérielle du circuit de dialyse, en début de séance.
Cette dose, administrée en bolus intravasculaire unique, n'est adaptée que pour les séances de dialyse de 4 heures ou moins.
Elle est susceptible d'être modifiée ultérieurement, en raison de l'importante variabilité intra et interindividuelle et de la durée de la séance.
De plus, les posologies recommandées pour des séances > 4 heures sont : dose initiale : injection directe de 30 à 35 U.l. anti-Xa/kg ; dose d'entretien : perfusion de 10 à 15 U.l anti-Xa/kg/h.
- Traitement curatif des thromboses veineuses profondes (TVP1):
Fragmine® 7 500 U.l. anti-Xa/0,75 ml et 10 000 U.l. antj-Xa/1 ml : Toute suspicion de thrombose veineuse profonde doit être confirmée rapidement par des examens adaptés.
Fréquence d'administration: 2 injections par jour espacées de 12 heures.
Dose administrée : La dose par injection est de 100 U.l. anti-Xa/kg. La posologie des HBPM n'a pas été évaluée en fonction du poids corporel chez les patients d'un poids supérieur à 100 kg ou inférieur à 40 kg. Il peut apparaître une moindre efficacité des HBPM pour les patients de poids supérieur à 100 kg, ou un risque hémorragique accru pour les patients de poids inférieur à 40 kg. Une surveillance clinique particulière s'impose.
Durée de traitement : page 10. Le traitement par HBPM doit être relayé rapidement par les anticoagulants oraux, sauf contre-indication. La durée du traitement par HBPM ne doit pas excéder 10 jours, délai d'équilibration par les AVK inclus, sauf en cas de difficultés d'équilibration (cf. Précautions d'emploi : surveillance plaquettaire). Le traitement anticoagulant oral doit donc être débuté le plus tôt possible.
- Traitement prophylactique en milieu médical :
Fragmine® 5 000 U.l. anti- Xa/0,2 ml :
Dose administrée : La posologie est de 5000 U.l. anti-Xa/0,2 ml, à raison d'une injection sous-cutanée par jour.
Durée du traitement : Le bénéfice du traitement a été établi pour une durée de traitement comprise entre 12 et 14 jours. Aucune donnée n'est actuellement disponible concernant l'efficacité et la sécurité d'une prophylaxie prolongée au-delà de 14 jours. Si les facteurs de risque thrombo-emboliques persistent, il est nécessaire d'envisager un traitement prophylactique prolongé, notamment par anti-vitamine K.
- Traitement curatif de l'angor instable et de l'infarctus du myocarde sans onde Q :
Fragmine®7 500 U.l. antj-Xa/0,75 ml et 10 000 U.l. anti-Xa/1 ml (sauf ampoule) : La daltéparine sodique est administrée en 2 injections sous-cutanées par jour (espacées de 12 heures), de 120 U.l. anti-Xa/kg chacune, avec une dose maximale de 10 000 U.l. par injection, en association avec l'aspirine (posologies recommandées : 75 à 325 mg par voie orale, après une dose de charge minimale de 160 mg).
La durée recommandée de traitement est de 6 jours environ jusqu'à stabilisation clinique.
Si un traitement thrombolytique s'avère nécessaire, en l'absence de données cliniques sur l'administration conjointe de daltéparine et de thrombolytique, il est recommandé d'interrompre le traitement par daltéparine et de prendre en charge ce patient de façon habituelle.
- Traitement prophylactique de la maladie thrombo-embolique veineuse en chirurgie :
Fragmine® 2 500 U.l. antJ-Xa et 5 000 U.l. anti-Xa/0,2 ml : Ces recommandations s'appliquent en règle générale aux interventions chirurgicales effectuées sous anesthésie générale. Pour les techniques de rachianesthésie et d'anesthésie péridurale, l'intérêt de l'injection pré-opératoire doit être évalué en fonction du risque théorique accru d'hématome intra-rachidien (cf. Précautions d'emploi).
Fréquence d'administration : 1 injection par jour.
Dose administrée : Elle doit être fonction du niveau de risque individuel, lié au patient et au type de chirurgie. Situation à risque thrombogène modéré : Dans le cas d'une chirurgie à risque thrombogène modéré et lorsque les patients ne présentent pas de risque thrombo-embolique élevé, la prévention efficace de la maladie thrombo-embolique est obtenue par une injection quotidienne d'une dose de 2 500 U.l anti-Xa. Le schéma thérapeutique étudié comporte une première injection effectuée 1 heures avant l'intervention.
• Situation à risque thrombogène élevé :
Chirurgie de la hanche et du genou : La posologie est de 5 000 U.l. anti-Xa, à raison d'une injection quotidienne.
La première injection sera pratiquée : soit dans les 2 heures avant l'intervention dans le cas d'une moitié de dose (2 500 U.l. anti-Xa), la même dose sera renouvelée 12 heures plus tard ; soit le soir précédant l'intervention dans le cas d'une dose totale (5 000 U.l. anti-Xa), la même dose sera renouvelée 24 heures plus tard.
Autres situations : Lorsque le risque thrombo-embolique lié au type de chirurgie (notamment cancérologique) et/ou au patient (notamment antécédents de maladie thromboembolique) paraît majoré, on peut envisager le recours à une posologie prophylactique identique à celle de l'orthopédie à risque élevé (hanche, genou). En chirurgie oncologique, la daltéparine a établi son efficacité à la posologie de 5 000 U.l. anti-Xa par jour, selon le même schéma posologique qu'en chirurgie orthopédique de hanche.
Durée de traitement : Le traitement par HBPM, accompagné des techniques habituelles de contention élastique des membres inférieurs, doit être maintenu jus-qu'à déambulation active et complète du patient : en chirurgie générale, la durée du traitement par HBPM doit être inférieure à 10 jours, en dehors d'un risque thrombo-embolique veineux particulier lié au patient (cf. Précautions d'emploi, surveillance plaquettaire) ; l'intérêt d'un traitement prophylactique en chirurgie orthopédique de hanche, par une injection de daltéparine sodique à la dose de 5 000 U.l. anti-Xa/j durant 35 jours après l'intervention, a été établi. Si le risque thromboembolique veineux persiste au-delà de la période de traitement recommandée, il est nécessaire d'envisager la poursuite de la prophylaxie, notamment par les anticoagulants oraux. Toutefois, le bénéfice clinique d'un traitement à long terme par héparine de bas poids moléculaire ou par antivitamine K n'est pas évalué à l'heure actuelle.

MODE D'ADMINISTRATION

Voie sous-cutanée (en dehors de l'indication en hémodialyse).

CONTRE-INDICATIONS

• Absolues :

- Quelles que soient les doses (curatives ou préventives) :

Ce médicament ne doit pas être utilisé dans les situations suivantes :

- Hypersensibilité à la daltéparine,

- Antécédents de thrombopénie induite par l'héparine (ou TIH) grave de type II induite sous héparine non fractionnée ou sous héparine de bas poids moléculaire (cf.
Précautions d'emploi),

- Manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles de l'hémostase (les coagulations intravasculaires disséminées peuvent être une exception à cette règle, lorsqu'elles ne sont pas liées à un traitement par l'héparine ; cf. Précautions d'emploi),

- Lésion organique susceptible de saigner.
- A doses curatives :

Ce médicament ne doit pas être utilisé dans les cas suivants :

- Hémorragie intracérébrale. En l'absence de données, insuffisance rénale sévère (définie par une clairance de la créatinine de l'ordre de 30 ml/min selon l'estimation de la formule de Cockroft), en dehors de l'indication au cours de l'hémodialyse.

- Dans l'insuffisance rénale sévère, utiliser l'héparine non fractionnée. Pour le calcul de la formule de Cockroft, il est nécessaire de disposer d'un poids récent du patient (cf Précautions d'emploi). De plus, une anesthésie péridurale, ou une rachianesthésie ne doivent jamais être effectuées lors d'un traitement curatif par HBPM.
•Relatives:
- A doses curatives :

Ce médicament est généralement déconseillé dans les cas suivants :

- Accident vasculaire cérébral ischémique étendu à la phase aiguë, avec ou sans troubles de la conscience. Lorsque l'accident vasculaire cérébral est d'origine embolique. Le délai à respecter est de 72 heures. La preuve de l'efficacité des HBPM à dose curative n'a cependant pas été établie à ce jour, quelles que soient la cause, l'étendue et la sévérité clinique de l'infarctus cérébral.

- Endocardite infectieuse aiguë (en dehors de certaines cardiopathies emboligènes).

- Insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 et < 60ml/min).

- De plus, ce médicaments à doses curatives est généralement déconseillé, chez tous les sujets, quel que soit l'âge (cf. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), en association avec l'acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires, AINS (voie générale), dextran 40 (voie parentérale).
- A doses préventives :

Ce médicament est généralement déconseillé dans les cas suivants :

- Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de l'ordre de 30 ml/min selon l'estimation de la formule de Cockcroft (cf. Précautions d'emploi), dans les premières 24 heures qui suivent une hémorragie intracérébrale.

- De plus ce médicament à doses préventives est généralement déconseillé, chez le sujet âgé de plus de 65 ans (cf. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) en association avec l'acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires,

- AINS (voie générale), dextran 40 (voie parentérale).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Bien que les différentes spécialités d'héparines de bas poids moléculaire aient toutes des concentrations exprimées en unités internationales anti-Xa, leur efficacité ne se limite pas à cette activité anti-Xa. Il serait dangereux de substituer le schéma posologique d'une HBPM par celui d'une autre, chaque schéma ayant été validé par des études cliniques spécifiques. Il y a donc lieu d'être particulièrement vigilant et de respecter le mode d'emploi spécifique de chacune des spécialités.

MISES EN GARDE

•Risque hémorragique : Il est impératif de respecter les schémas thérapeutiques recommandés (posologies et durées de traitement). Dans le cas contraire, des accidents hémorragiques peuvent s'observer, surtout chez les sujets à risque (sujets âgés, insuffisants rénaux...). Les accidents hémorragiques graves ont notamment été observés : chez le sujet âgé, notamment du fait de la détérioration de la fonction rénale liée à l'âge, en cas d'insuffisance rénale, en cas de poids inférieur à 40 kg, en cas de traitement prolongé au-delà de la durée moyenne préconisée de 10 jours, en cas de non-respect des modalités thérapeutiques conseillées (notamment durées de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids pour les traitements curatifs), en cas d'association à des médicaments majorant le risque hémorragique (cf. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Dans tous les cas, une surveillance particulière est indispensable chez les patients âgés et/ou insuffisants rénaux, ainsi qu'en cas de traitement prolongé au-delà de 10 jours.
Pour détecter une accumulation, une mesure de l'activité anti-Xa peut être utile dans certains cas (cf. Précautions d'emploi: surveillance biologique).

• Risque de TIH : Devant un patient traité par HBPM (à dose préventive ou curative) qui présente un événement thrombotique, tel que : une aggravation de la thrombose pour laquelle il est traité, une phlébite, une embolie pulmonaire, une ischémie aiguë des membres inférieurs, voire un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral ischémique, il faut systématiquement penser à une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) et faire pratiquer en urgence une numération des plaquettes (cf. Précautions d'emploi). Utilisation chez l'enfant : En l'absence de données, l'utilisation des HBPM chez l'enfant n'est pas recommandée.

• Prophylaxie médicale : dans le cas d'un épisode aigu d'une maladie Infectieuse ou rhumatologique, le traitement prophylactique n'est justifié qu'en cas d'association à au moins un des facteurs de risque thrombo-embolique veineux suivants : âge >75ans, cancer, antécédents thromboemboliques veineux, obésité, traitement hormonal, insuffisance cardiaque, insuffisance respiratoire chronique. En prophylaxie médicale, l'expérience disponible chez les patients âgés de plus de 80 ans et de poids inférieur à 40 kg est très limitée.

PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
• Fonction rénale : Avant d'instaurer un traitement par HBPM, il est indispensable d'évaluer la fonction rénale, et plus particulièrement chez le sujet âgé à partir de 75 ans, en calculant la clairance de la créatinine (Clcr) à l'aide de la formule de Cockroft, en disposant d'un poids récent du patient : Chez l'homme, Clcr = (140 - âge) x poids / (0,814 x créatininémie) avec l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en umol/l.
Cette formule doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85. Lorsque la créatinine est exprimée en mg/ml, multiplier par un facteur 8,8. La mise en évidence d'une insuffisance rénale sévère (Clcr de l'ordre de 30 ml/min) contre-indique la prescription d'HBPM dans les indications curatives (cf. Contre-indications).

• Surveillance biologique :

- Surveillance plaquettaire.
- Thrombopénie induite par héparine (ou TIH) : Il existe un risque de thrombopénie grave, parfois thrombosante, induite par l'héparine (héparine non fractionnée et moins fréquemment héparines de bas poids moléculaire), d'origine immunologique, dite de type II (cf. Effets indésirables). En raison du risque de TIH, une surveillance de la numération plaquettaire est nécessaire, quelles que soient l'indication du traitement et la posologie administrée.
Pratiquer une numération plaquettaire avant traitement ou au plus tard dans les 24 heures après l'instauration du traitement, puis deux fois par semaine pendant la durée usuelle du traitement.
Si un traitement prolongé s'avère nécessaire dans certains cas particuliers (c'est-à-dire chirurgie de la hanche), le rythme de contrôle sera de 2 à une fois par semaine; et cela jusqu'à l'arrêt du traitement.
Une TIH doit être suspectée devant un nombre de plaquettes < 100.000/mm3 et/ou une chute relative des plaquettes de 30 à 50 % sur 2 numérations successives. Elle apparait essentiellement entre le 5eme et le 21eme jour suivant l'instauration du traitement héparinique (avec un pic de frequence aux environ du 10eme jour). Mais elle peut survenir beaucoup plus précocement, lorsque des antécédents de thrombopénie sous héparine existent et des cas isolés ont été rapportés au-delà de 21 jours. De tels antécédents seront donc systématiquement recherchés au cours d'un interrogatoire approfondi avant le début du traitement. En outre, le risque de récidive, en cas de réintroduction de l'héparine, pourrait persister plusieurs années, voire indéfiniment (cf. Contre-indications). Dans tous les cas, l'apparition d'une TIH constitue une situation d'urgence et nécessite un avis spécialisé. Toute baisse significative (30 à 50 % de la valeur initiale) de la numération plaquettaire doit donner l'alerte, avant même que cette valeur n'atteigne un seuil critique.

La constatation d'une diminution du nombre des plaquettes impose dans tous les cas :

1. un contrôle immédiat de la numération ;

2. la suspension du traitement héparinique, si la baisse est confirmée voire accentuée lors de ce contrôle, en l'absence d'une autre étiologie évidente. Un prélèvement doit être réalisé sur tube citrate pour réaliser des tests d'agrégation plaquettaire in vitro et des tests immunologiques. Mais, dans ces conditions, la conduite à tenir immédiate ne repose pas sur le résultat de ces tests d'agrégation plaquettaire in vitro ou immunologique, car seuls quelques laboratoires spécialisés les pratiquent en routine et le résultat n'est obtenu, dans le meilleur des cas, qu'au bout de plusieurs heures. Ces test doivent cependant être réalisés pour aider au diagnostic de cette complication, car en cas de poursuite du traitement héparinique, le risque de thrombose est majeur ;

3. la prévention ou le traitement des complications thrombotiques de la TIH. Si la poursuite de l'anticoagulation semble indispensable, l'héparine doit être relayée par une autre classe d'antithrombotiques : danaparoifle sodique ou hirudine, prescrits suivant les cas à dose préventive ou curative. Le relais par les AVK ne sera pris qu'après normalisation de la numération plaquettaire, en raison du risque d'aggravation du phénomène thrombotique par les AVK.

- Relais de l'héparine par les AVK :
Renforcer alors la surveillance clinique et biologique (temps de Quick exprimé en INR) pour contrôler l'effet des AVK.
En raison du temps de latence précédant le plein effet de l'antivitamine K utilise, l'héparine doit être maintenue à dose équivalente pendant toute la durée nécessaire pour que l'INR soit dans la zone théra peutique souhaitable de l'indication lors de deux contrôles successifs.

- Contrôle de l'activité anti-facteur Xa :
La majorité des études cliniques qui ont démontré l'efficacité des HBPM ayant été conduites avec une dose adaptée au poids et sans surveillance biologique particulière, l'utilité d'une surveillance biologique n'a pas été établie pour apprécier l'efficacité d'un traitement par HBPM. Toutefois, la surveillance biologique par détermination de l'activité anti-Xa peut être utile pour gérer le risque hémorragique, dans certaines situations cliniques fréquemment associées à un risque de surdosage.
Ces situations concernent essentiellement les indications curatives des HBPM, en raison des doses administrées, quand existe : une insuffisance rénale légère à modérée (clairance estimée selon la formule de Cockroft de l'ordre de 30 ml/min à 60 ml/min) : en effet, contrairement à l'héparine standard non fractionnée, les HBPM s'éliminent en grande partie par le rein et toute insuffisance rénale peut conduire à un surdosage relatif. L'insuffisance rénale sévère constitue quant à elle, une contre-indication à l'utilisation des HBPM aux doses curatives (cf. Contre-Indications) ; un poids extrême (maigreur voire cachexie, obésité) ; une hémorragie inexpliquée.
A l'inverse, la surveillance biologique n'est pas recommandée aux doses prophylactiques si le traitement par HBPM est conforme aux modalités thérapeutiques conseillées (en particulier pour la durée de traitement), ainsi qu'au cours de l'hémodialyse. Afin de détecter une possible accumulation après plusieurs administrations, il est le cas échéant recommandé de prélever le sang du patient au pic maximal d'activité (selon les données disponibles) c'est-à-dire environ 4 heures après la 3ème administration, lorsque le médicament est délivré en 2 injections SC par jour. La répétition du dosage de l'activité anti-Xa pour mesurer l'héparinémie, par exemple tous les 2 à 3 jours, sera discutée au cas par cas, en fonction des résultats du dosage précédent, et une éventuelle modification de la dose d'HBPM sera envisagée. Pour chaque HBPM et chaque schéma thérapeutique, l'activité anti-Xa générée est différente. A titre indicatif, d'après les données disponibles, la moyenne observée (± écart-type) à la 4ème heure pour la daltéparine sodique délivrée à la dose de 100 LU. anti-Xa/kg en 2 injections par 24 h a été de 0,59 ± 0,25 ; 0,60 ± 0,21 ; 0,62 ± 0,22 ; 0,67 ± 0,21 ; 0,69 ± 0,26 U.l. anti-Xa respectivement au jour 2, 4, 6, 8 et 10 du traitement. Ces valeurs moyennes ont été observées au cours des essais cliniques pour les dosages d'activité anti-Xa effectués par méthode chromogénique (amidolytiqueJ.

Temps de céphaline avec activateur (TCA) : Certaines HBPM allongent modérément le TCA. En l'absence de pertinence clinique établie, toute surveillance du traitement fondée sur ce test est inutile.

• Réalisation d'une rachianesthésie/anesthésie péridurale en cas de traitement préventif par HBPM :
Fragmine® 2 500 U.l. anti-Xa et 5 000 U.l. anti-Xa/0,2 ml : Comme avec les autres anticoagulants, de rares cas d'hématomes intra-rachidiens entraînant une paralysie prolongée ou permanente ont été rapportés lors de l'administration d'HBPM au décours d'une rachianesthésie ou d'une anesthésie péridurale. Le risque d'hématome intra-rachidien paraît plus important avec la péridurale avec cathéter, qu'avec la rachianesthésie. Le risque de ces événements rares peut être augmenté par l'utilisation post-opératoire prolongée de cathéters périduraux. Si un traitement pré-opératoire par HBPM est nécessaire (alitement prolongé, traumatisme) et que le bénéfice d'une anesthésie locorégionale rachidienne a été soigneusement évalué, cette technique pourra être utilisée chez un patient ayant reçu une injection pré-opératoire d'HBPM, à condition de respecter un délai d'au moins 12 h entre l'injection d'héparine et la réalisation de l'anesthésie rachidienne. Une surveillance neurologique attentive est recommandée, en raison du risque d'hématome intrarachidien. Dans la quasi-totalité des cas, le traitement prophylactique par HBPM pourra être débuté dans les 6 à 8 heures qui suivent la réalisation de la technique ou l'ablation du cathéter, sous couvert d'une surveillance neurologique.
Une attention particulière sera portée en cas d'association avec d'autres médicaments interférant avec l'hémostase (notamment anti-inflammatoires non stéroïdiens, aspirine).
• Situations à risque : La surveillance du traitement sera renforcée dans les cas suivants : insuffisance hépatique, antécédents d'ulcères digestifs ou de toute autre lésion organique susceptible de saigner, maladies vasculaires de la choriorétine, en période post-opératoire après chirurgie du cerveau et de la moelle épinière, la réalisation d'une ponction lombaire devra être discutée en tenant compte du risque de saignement intra-rachidien. Elle devra être différée chaque fois que possible.

INTERACTIONS

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyper-kaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime. La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs de risque associés. Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments sus-cités.

Chez le sujet âgé de moins de 65 ans aux doses curatives d'HBPM et chez le sujet âgé de plus de 65 ans quelle que soit la dose d'HBPM :

• Associations déconseillées :

- Acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, anti-pyrétiques et anti-inflammatoires (et, par extrapolation, autres salîcylés) : augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les salicylés). Utiliser un analgésique antipyrétique non salicylé (type paracétamol). A.I.N.S. (voie générale) : augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.
- Dextran 40 (voie parentérale) : augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire par le Dextran 40).
• Associations faisant l'objet de précautions d'emploi :
- Anticoagulants oraux : Potentjalisation de l'action anticoagulante. Lors du relais de l'héparine par l'anticoagulant oral, renforcer la surveillance clinique.
• Associations à prendre en compte :
- Antiagrégants plaquettaires (autres que acide acétylsalicylique à doses antalgiques, anti-pyrétiques et anti-inflammatoires et AINS) : abciximab, acide acétylsalicylique aux doses anti-agrégantes dans les indications cardiologiques et neurologiques, beraprost, clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidine, tirofiban : augmentation du risque hémorragique.

Chez le sujet de moins de 65 ans aux doses préventives d'HBPM :

• Associations à prendre en compte :

L'utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux de l'hémostase majore le risque de saignement. Ainsi, quel que soit l'âge, l'association des HBPM à doses préventives aux anticoagulants oraux, aux antiagrégants plaquettaires (abciximab, AINS, acide acétylsalicylique quelle que soit la dose, clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidine, tirofiban) et aux thrombolytiques doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique et éventuellement biologique.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

GROSSESSE
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la daltéparine. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

- Traitement préventif au 1e trimestre et traitement curatif : En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la daltéparine lorsqu'elle est administrée à dose préventive pendant le 1er trimestre de la grossesse ou à dose curative pendant toute la grossesse. En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la daltéparine à dose préventive pendant le 1 er trimestre de la grossesse ou à dose curative pendant toute la grossesse.

- Traitement préventif au cours des 2ème et 3ème trimestres : En clinique, l'utilisation de la daltéparine au cours d'un nombre limité de grossesses, au cours des 2ème et 3ème trimestres, n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition dans ces conditions. En conséquence, l'utilisation de la daltéparine à dose préventive au cours des 2ème et 3ème trimestres ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire. Si une anesthésie péridurale est envisagée, il convient, dans la mesure du possible, de suspendre le traitement héparinique, au plus tard dans les 12 heures qui précèdent l'anesthésie, pour un traitement préventif.

ALLAITEMENT
La résorption digestive chez le nouveau-né étant a priori improbable, le traitement par daltéparine n'est pas contre-indiqué chez la femme qui allaite.

EFFETS INDÉSIRABLES

- Manifestations hémorragiques : Elles surviennent essentiellement en présence : de facteurs de risque associés : lésions organiques susceptibles de saigner, certaines associations médicamenteuses (cf Contre-indications, Interactions), âge, insuffisance rénale, faible poids ; de non respect des modalités thérapeutiques, notamment durée de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids (cf. Mises en garde : risque hémorragique). De rares cas d'hématomes intrarachidiens ont été rapportés lors de l'administration d'héparine de bas poids moléculaire au cours d'une rachianesthésie, d'une analgésie ou d'une anesthésie péridurale. Ces événements ont entraîné des lésions neurologiques de gravité variable dont des paralylises prolongées ou permanentes (cf. Précautions d'emploi).

- L'administration par voie sous-cutanée peut entraîner la survenue d'hématomes aux points d'injection. Ils sont majorés par le non respect de la technique d'injection ou l'utilisation d'un matériel d'injection inadéquat.

- Des nodules fermes disparaissant en quelques jours traduisent un processus inflammatoire et ne sont pas un motif d'arrêt du traitement.

- Des thrombopénies ont été rapportées. Elles sont de deux types : les plus fréquentes, de type I, sont habituellement modérées (> 100 000/mm3), précoces (avant le 5ème jour) et ne nécessitent pas l'arrêt du traitement ; rarement des thrombopénies immuno-allergiques graves de type II (TIH). Leur prévalence est encore mal évaluée (cf. Mises en garde/Précautions d'emploi).

- De rares nécroses cutanées au point d'injection ont été signalées avec les héparines. Ces réactions peuvent être précédées d'un purpura ou de placards érythémateux, infiltrés et douloureux. La suspension du traitement doit être immédiate.

- Rares manifestations allergiques cutanées ou générales susceptibles, dans certains cas, de conduire à l'arrêt du médicament.

- Le risque d'ostéoporose ne peut être exclu, comme avec les héparines non fractionnées, en cas de traitement prolongé.

- Elévation transitoire des transaminases.

- Quelques cas d'hyperkaliémie.

SURDOSAGE

Le surdosage accidentel après administration sous-cutanée de doses massives d'héparine de bas poids moléculaire pourrait entraîner des complications hémorragiques.
En cas d'hémorragie, un traitement par sulfate de protamine peut être indiqué dans certains cas, en tenant compte des faits suivants : son efficacité est nettement inférieure à celle rapportée lors d'un surdosage par l'héparine non fractionnée ; en raison de ses effets indésirables (notamment choc anaphylactique), le rapport bénéfice/ risque du sulfate de protamine sera soigneusement évalué avant prescription.
La neutralisation est dans ce cas effectuée par l'injection intraveineuse lente de protamine (sulfate ou chlorhydrate).
La dose de protamine utile est fonction : de la dose d'héparine injectée (on peut utiliser 100 UAH de protamine pour neutraliser l'activité de 100 U.I. anti-Xa d'héparine de bas poids moléculaire) ; du temps écoulé depuis l'injection de l'héparine, avec éventuellement une réduction des doses de l'antidote.
Néanmoins, il n'est pas possible de neutraliser totalement l'activité anti-Xa. Par ailleurs, la cinétique de résorption de l'héparine de bas poids moléculaire peut rendre cette neutralisation transitoire, et nécessiter de fragmenter la dose totale calculée de protamine en plusieurs injections (2 à 4) réparties sur 24 heures. En cas d'ingestion même massive d'héparine de bas poids moléculaire (aucun cas rapporté), aucune conséquence grave n'est, a priori, à redouter, compte tenu de la très faible résorption du produit aux niveaux gastrique et intestinal.

PHARMACODYNAMIE

La daltéparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle les activités antithrombotique et anticoagulante de l'héparine standard ont été dissociées.

Elle est caractérisée par une activité anti-Xa plus élevée que l'activité anti-lla ou antithrombinique.

Pour la daltéparine le rapport entre ces deux activités est de 2,5.

Aux doses prophylactiques, la daltéparine n'entraîne pas de modification notable du TCA. Aux doses curatives, au pic maximum d'activité, le TCA peut être allongé de 1,4 fois le temps du témoin. Cet allongement est le reflet de l'activité antithrombotique résiduelle de la daltéparine.

Traitement prophylactique de la maladie thrombo-embolique veineuse chez des patients alités pour une affection médicale aiguë :
Fragminë® 5 000 U.I. anti-Xa/0,2 ml : Une étude randomisée (PREVENT) en double insu comparant l'efficacité et la tolérance de la daltéparine 5000 U.l. anti-Xa/0,2 ml à un placebo administrés une fois par jour, par voie sous-cutanée, pendant 12 à 14 jours dans la prophylaxie de la maladie thrombo-embolique veineuse a été réalisée chez 3706 patients à risque thromboembolique veineux considéré comme modéré, alités pour une affection médicale aiguë depuis 3 jours au plus. Ces patients âgés de plus de 40 ans présentaient une insuffisance cardiaque (classe NYHAIII ou IV), une insuffisance respiratoire aiguë, une maladie infectieuse ou rhumatologique aiguë associée à au moins un autre facteur de risque thrombo-embolique veineux (âge 75 ans, cancer, antécédents thrombo-emboliques veineux, obésité, varices veineuses, traitement hormonal, insuffisance cardiaque ou respiratoire chronique, syndrome myéloprolifératif).

Les patients médicaux à haut risque de complication thrombo-embolique veineuse (infarctus du myocarde à la phase aiguë, pathologie cardiaque nécessitant un traitement anticoagulant comme une arythmie ou une pathologie valvulaire, patients intubés ou ayant fait un accident vasculaire cérébral dans les 3 mois) n'ont pas été inclus dans l'étude.

Le critère principal d'efficacité était l'incidence des événements thrombo-emboliques veineux cliniquement significatifs évalués jusqu'au 21ème jour (+ 3) et définis par la survenue : d'une thrombose veineuse profonde (TVP) symptomatique, proximale ou distale, confirmée par échographie Doppler (et phlébographie si nécessaire) ; d'une embolie pulmonaire (EP) symptomatique fatale ou non fatale, confirmée par scintigraphie de ventilation-perfusion, angiographie, tomographie, IRM ou autopsie ; d'une TVP proximale asymptomatique documentée par échographie Doppler (et phlébographie si nécessaire) ; ou d'un décès subit.

L'Incidence des événements thromboemboliques veineux était de 2,77 % (42/1518) dans le groupe daltéparine par rapport à 4,96 % (73/1473) dans le groupe placebo (différence :-2,19 ; IC : -3,57 à -0,81 ; p=0,0015), soit une réduction du risque de 45 %.
Sur le plan de la tolérance, la fréquence des hémorragies majeures comme mineures était faible : hémorragies majeures : 0,49 % (9/1849) dans le groupe daltéparine par rapport à 0,16 % ¡3/1833) dans le groupe placebo (RR : 2,98) ; hémorragies mineures : 1,03 % (19/1849) dans le groupe daltéparine par rapport à 0,55 % (10/1833) dans le groupe placebo (RR : 1,88 ; IC : 0,88 à 4,04).

PHARMACOCINETIQUE

Les paramètres pharmacocinétiques sont étudiés à partir de l'évolution des activités anti-Xa plasmatiques.

• Biodisponibilité :
Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapide et proche de 100 % ; l'activité plasmatique maximale est observée entre la 3ème et la 4ème heure si la daltéparine est administrée en 2 injections par jour. Ce pic est décalé entre la 4ème et la 6ème heure si la daltéparine est administrée en une injection par jour.

• Métabolisme :

Il s'effectue essentiellement au niveau hépatique (désulfatation, dépolymérisation).

• Distribution :

Après injection par voie sous-cutanée, la demi-vie de l'activité anti-Xa est supérieure pour les héparines de bas poids moléculaire, comparativement aux héparines non fractionnées. Cette demi-vie est de l'ordre de 3 à 4 heures. Quant à l'activité anti-lla, elle disparaît plus rapidement du plasma que l'activité anti-Xa avec les héparines de bas poids moléculaire.

• Elimination :

L'élimination s'effectue principalement par voie rénale sous forme peu ou pas métabolisée.

• Populations à risque :

Tous dosages :
- Sujet âgé : La fonction rénale étant physiologi-quement diminuée, l'élimination est ralentie. Cette modification n'a pas d'influence sur les doses et le rythme des injections en traitement préventif tant que la fonction rénale de ces patients reste dans des limites acceptables, c'est-à-dire faiblement altérée. Il est indispensable d'évaluer systématiquement la fonction rénale des sujets âgés de plus de 75 ans par la formule de Cockroft, avant l'instauration d'un traitement par HBPM (cf. Précautions d'emploi).
- Hémodialyse : L'héparine de bas poids moléculaire est injectée dans la ligne artérielle du circuit de dialyse, à des doses suffisantes pour éviter la coagulation du circuit. Les paramètres pharmacocinétiques ne sont en principe pas modifiés sauf avec des doses importantes, où le passage dans la circulation générale peut donner lieu à une activité anti-Xa élevée, en rapport avec l'insuffisance rénale terminale.

Fragmine® 7 500 U.l. antj-Xa/0,75 ml et 10 000 U.l. anti-Xa/1 ml :

- Insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 ml/min) : il peut être utile dans certains cas de contrôler l'activité anti-Xa circulante pour éliminer un surdosage dans les indications curatives (cf. Précautions d'emploi).