FLUDEX LP

FLUDEX LP   

Indapamide.

IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

FORMES ET PRÉSENTATIONS
Boite de 30 comprimés pellicullés à libération prolongée (comprimés ronds et blancs) sous plaquettes thermoformées (PVC - Aluminium).

COMPOSITION
Indapamide (DCI) : 1,50 mg pour un comprimé pellicule à libération prolongée.
Excipient : ; Comprimé nu : silice colloïdale anhydre, hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, povidone.
Pelliculage : glycérol, hypromellose, macrogol 6000, stéarate de magnésium, dioxyde de titane

CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
DIURÉTIQUE DU SEGMENT CORTICAL DE DILUTION

INDICATIONS

Hypertension artérielle essentielle. 

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

POSOLOGIE
1 comprimé par 24 heures de préférence le matin.
Des doses plus élevées n'améliorent pas l'action anti-hypertensive de l'indapamide mais augmentent en revanche son effet salidiurétique.

MODE D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Le comprimé doit être avalé entier avec de l'eau et ne doit pas être croqué.

CONTRE-INDICATIONS

- Hypersensibilité aux sulfamides. 
- Insuffisance rénale sévère.
- Encéphalopathie hépatique ou insuffisance hépatique sévère.
- Hypokoliémie.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

MISES EN GARDE
En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administration du diurétique doit être immédiatement interrompue. En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactose.

PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
• Équilibre hydroélectrolytique :
- Natrémie : Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effet provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations à risque représentées par les sujets âgés et les cirrhotiques (cf. rubriques Effets Indésirables et Surdosage).

- Kaliémie :La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec oedèmes et ascite, les coronariens, les insuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme. Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, que l'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même que la bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales. Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium 'plasmatique doit être effectué au cours de la 1re semaine qui suit la mise en route du traitement. La constatation d'une hypokaliémie nécessite sa correction.

- Calcémie :Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Interrompre le traitement avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

- Glycémie : Il importe chez les diabétiques, de contrôler la glycémie, notamment en présence d'hypokaliémie.
Acide urique : Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée.
Fonction rénale et diurétiques :
Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 mmol/l pour un adulte). Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe di patient. L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par le diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.

CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES
FLUDEX 1,5 mg ne modifie pas la vigilance mais des réactions individuelles en relation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chez certains patients, spécialement en début de traitement ou lors de l'association à un autre médicament antihypertenseur. Par conséquent, l'aptitude à conduire les véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée.

SPORTIFS
L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

EXCIPIENTS A EFFET NOTOIRE 
Lactose monohydraté.

INTERACTIONS

Association déconseillée :
• Lithium : Augmentation de la lithiémie avec signes de surdosage, comme lors d'un régime désodé (diminution de l'excrétion urinaire di lithium). Cependant, si l'usage des diurétiques est nécessaire, surveillance stricte de la lithiémie et adaptation de la posologie.

Associations nécessitant des précautions d'emploi
• Médicaments pouvant induire des torsades de pointes :
- Classe la antiarythmiques (quinidine hydroquinidine, disopyramlde)
- Classe III antiarythmiques (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide)
- Quelques antipsychotiques : Phénothiazines (chlorpromozine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), Benzamides (amisulpride, sulpiride, sultopride tiapride), Butyrophénones (dropéridol, halopéridol),
- Autres : bépridil, cisapride, diphémanil, érythromicine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, moxifloxacine, vincamine IV. Augmentation du risque d'arythmie ventriculaire, en particulier de torsades de pointe (l'hypokaliémie est un facteur de risque). L'hypokaliémie doit être surveillée et corrigée si nécessaire, avant d'introduire une association. La clinique, les électrolytes plasmatiques et l'ECG sont à surveiller. Utiliser des substances ne présentant pas de risques de torsades de pointes en présence d'une hypokaliémie.

• AINS (voie générale), incluant les inhibiteurs sélectifs des COX-2. les salicylés à forte dose (> 3 g/jour) :Diminution possible de l'effet antihypertenseur de l'indapamide. Risque d'une insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté (diminution de la filtration glomérulaire). Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début du traitement.
Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) : Risque d'hypotension artérielle soudaine et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion sodée préexistante (en particulier chez les sujets porteurs d'une sténose de l'artère rénale).
- Dans l'hypertension artérielle essentielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable peut avoir entraîné une déplétion sodée, il faut : soit arrêter le diurétique 3 jours avant le début du traitement par l'IEC et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ; soit administrer des doses initiales faibles de l'IEC et augmenter progressivement.
- Dans l'insuffisance cardiaque congestive, commencer par une dose très faible d'IEC éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.
- Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (dosage de la créatininémie) au cours des premières semaines du traitement par IEC.

• Autres hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV). gluco-minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants : Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction ; à prendre particulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants.

• Baclofène : Majoration de l'effet antihypertenseur. Hydrater le malade, surveiller la fonction rénale en début de traitement.

• Digitaliques : Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques. Surveillance de la kaliémie, ECG et, s'il y a lieu, reconsidérer le traitement.

Associations à prendre en compte :
• Diurétiques hyperkaliémiants (amiloride, spironolactone. triamtérène) :Dans le cas d'une association rationnelle, utile pour certains patients, la survenue d'une hypokaliémie ou d'une hyperkaliémie (en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale ou chez les diabétiques) n'est pas à exclure. La kaliémie et l'ECG doivent être surveillés et, s'il y a lieu, le traitement doit être reconsidère.

• Metformine :Risque majoré de survenue d'une acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale liée à l association avec les diurétiques et plus spécialement avec les diurétiques de l'anse. Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l (135 μmoles/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 μmoles/l) chez la femme.
• Produits de contraste iodés : En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés. Réhydratation avant administration du produit iodé.
Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques : Effet antihypertenseur et risque majoré d'hypo¬tension orthostatique (effet additif).
• Calcium (sels de) : Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.

• Ciclosporine, tacrolimus : Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des concentrations circulantes de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

• Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) : Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

GROSSESSE et ALLAITEMENT

GROSSESSE
En règle générale, l'administration de diurétiques doit être évitée chez la femme enceinte et ne jamais constituer le traitement des oedèmes physiologiques de la grossesse. Les diurétiques peuvent, en effet, entraîner une ischémie foetoplacentaire, avec un risque d'hypotrophie foetale.

ALLAITEMENT
L'allaitement est déconseillé (passage dans le lait maternel).

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables biologiques ou cliniques sont pour la plupart dose-dépendants. Les diurétiques apparentés aux thiazidiques, dont l'indapamide, peuvent entraîner : 

- Troubles du système sanguin et lymphatique : Très rares : thrombocytopenic, leucopénie, agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique.

- Troubles du système nerveux : Rares : vertiges, fatigue, céphalées, paresthésies.

- Troubles cardiaques : Très rares : arythmie, hypotension.

- Troubles gastro-intestinaux : Rares : nausées, constipation, bouche sèche. Très rare : pancréatite.

- Troubles hépato-biliaires : Dans le cas d'une insuffisance hépatique, possibilité de survenue d'encéphalopathie hépatique (cf. rubriques Contre-indications et Mises en gardes spéciales). Très rare : fonction hépatique altérée.

- Affections cutanées et tissulaires : Réactions d'hypersensibilité principalement dermatologiques (fréquentes : éruptions maculopapulaires, peu fréquentes : purpura) chez des sujets prédisposés aux manifestations allergiques el asthmatiques. Possibilité d'une aggravation d'un lupus érythémateux disséminé préexistant. Paramètres biologiques : Au cours des essais cliniques, il a été observé une hypokaliémie après 4 à 6 semaines de traitement, 10 % des patients avaient une kaliémie < 3,4 mmol/l et 4 % des patients une kaliémie < 3,2 mmol/l. Après 12 semaines de traitement, la baisse moyenne de la kaliémie est de 0,23 mmol/l. Une déplétion potassique avec hypokaliémie, particulièrement grave chez certaines populations à risque (cf. rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et Précautions particulières d'emploi). Une hyponatrémie avec hypovolémie à l'origine d'une déshydratation et d'une hypotension orthostatique. La perte concomitante d'ions chlore peut secondairement entraîner une alcalose métabolique compensatrice : l'incidence et l'amplitude de cet effet sont faibles. Une élévation de l'uricémie et de la glycémie au cours du traitement : l'emploi de ces diurétiques sera soigneusement mesuré chez les sujets goutteux et diabétiques. Très rare : hypercalcémie.

SURDOSAGE

L'indapamide n'a pas montré de toxicité jusqu'à 40 mg soit 27 fois la dose thérapeutique. Les signes de l'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordres hydroélectrolytique (hyponatrémie, hypokaliémie). Cliniquement, possibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle, crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie allant jusqu'à l'anurie (par hypovolémie).
Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé ou à restaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre.

PHARMACODYNAMIE

L'indapamide est un dérivé sulfamide à noyau indole, apparenté aux diurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant la réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, L'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive. Les études de phases II et III ont montré, en monothérapie, un effet antihypertenseur se prolongeant pendant 24 heures. Il apparaît à des doses où n'apparaissent que faiblement ses propriétés diurétiques. Son activité antihypertensive est en rapport avec une amélioration de la compliance artérielle et une diminution des résistances périphériques totales et artériolaires. L'indapamide réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche. Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, ne pas chercher à augmenter les doses. En outre, il a été démontré, à court, à moyen et à long terme chez l'hypertendu, que l'indapamide : respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, cholestérol LDL et cholestérol HDL, respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendu diabétique. 

PHARMACOCINETIQUE

Fludex l,5mg est présenté sous une forme galénique à libération ralentie, grâce à un système matriciel avec dispersion du principe actif au sein d'un support qui permet une libération ralentie de l'indapamide. 
• Absorption :
La fraction libérée de l'indapamide est rapidement et totalement absorbée par le tractus digestif. La prise de nourriture augmente légèrement la vitesse d'absorption mais n'a pas d'influence sur la quantité de produit absorbée. Le pic sanguin après administration unique est atteint 12 heures environ après la prise, la répétition des prises permet de limiter les variations des concentrations sanguines entre deux prises. Il existe une variabilité intraindividuelle.

• Distribution :
La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %. La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne 18 heures). L'état d'équilibre est atteint après 7 jours. Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation.

• Métabolisme :
L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale (22 %) sous forme de métabolifes inactifs.

Populations à risque : Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chez l'insuffisant rénal.

DONNÉES DE SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Les plus fortes doses administrées par voie orale chez différentes espèces animales (40 à 8 000 fois la dose thérapeutique) ont montré une exacerbation des propriétés diurétiques de l'indapamide. Les principaux symptômes des études de toxicité aiguë avec l'indapamide administré par voie intraveineuse ou intraperitoneale sont en relation avec l'activité pharmacologique de l'indapamide, c'est-à-dire bradypnée et vasodilatation périphérique. Les tests de mutagénicité et de carcinogénicité de l'indapamide sont négatifs.