CYCLADOL

Complexe bêta-cyclodextrine-piroxicam .

IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

FORMES ET PRÉSENTATIONS

- CYCLADOL 20 mg, comprimés sécables, boîte de 14
- CYCLADOL 20 mg, comprimés effervescents, boite de 14.

COMPOSITION
- Comprimés sécables : Complexe bêta-cyclodextrine-piroxicam 191,2 mg,
Quantité correspondant à piroxicam base : 20,0 mg
Excipients : Lactose : 102,8 mg - Polyvidone réticulée : 50,0 mg - Carboxyméthylamidon sodique : 20,0 mg - Silice colloïdale anhydre : 20,0 mg - Amidon de maïs prégélatinisé : 10,0 mg - Stéarate de magnésium : 6,0 mg - Pour un comprimé de 400,0 mg.

- Comprimés effervescents : Complexe bêta-cyclodextrine-piroxicam 191,2 mg
Quantité correspondant à piroxicam base : 20,0 mg
Excipients :  Lactose monohydraté - sodium glycine carbonate - acide fumarique - macrogol 6000 - Arôme citron* - Aspartom. * Composition de l'arôme citron : jus de citron - glucose - acide citrique - acide malique - sucres - sels minéraux - vitamines C et R

CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
Anti-inflammatoire non stéroïdien du groupe des oxicams

INDICATIONS

Elles procèdent de l'activité anti inflammatoire du piroxicam, de l'importance des manifestations d'intolérance auxquelles le médicament donne lieu et de sa place dans l'éventail des produits anti-inflammatoires actuellement disponibles.
Elles sont limitées chez l'adulte et à l'enfant à partir de 15 ans :
- Traitement symptomatique au long cours:
• des rhumatismes inflammatoires chroniques, notamment polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante (ou syndromes apparentés tels que syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter et rhumatisme psoriasique)
• de certaines arthroses douloureuses et invalidantes.

- Traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës des :
• Rhumatismes abarticulaires telles que péri-arthrites scapulo-humérales, tendinites, bursites, et affections aiguës post traumatiques de l'appareil locomoteur,
• Arthrites microcristallines
• Arthroses
• Radiculalgies.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

POSOLOGIE

• Traitement symptomatique au long cours des rhumatismes inflammatoires chroniques, et arthrose: 1 comprimé à 20 mg ou 1 comprimé effervescent à 20 mg, soit 20mg de piroxicam par jour en une seule prise. Pour certains malades, la posologie peut être portée à 30mg de piroxicam par jour, soit 1 comprimé et demi ou 1 comprimé effervescent et demi, en une ou plusieurs prises. A l'inverse, la posologie peut parfois être réduite à 10 mg de piroxicam par jour, soit 1 /2 com¬primé ou1 /2 comprimé effervescent. L'administration au long cours de doses supérieures ou égales à 30 mg de piroxicam par jour augmente le risque d'effets indésirables gastro-intestinaux.

• Traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës des :
-rhumatismes abarticulaires et affections aiguës post-traumatiques de l'appareil locomoteur : 40mg par jour, soit 2 comprimés à 20 mg ou 2 comprimés effervescents à 20 mg (en une ou plusieurs prises) pendant 2 jours, puis 20 mg par jour, soit 1 comprimé à 20 mg ou 1 comprimé effervescent à 20 mg, les jours suivants,
- arthrites microcristallines : 40 mg par jour, soit 2 comprimés à 20 mg ou 2 comprimés effervescents à 20 mg, de préférence en une seule prise journalière, pendant 4 à 6 jours en moyenne. Cycladol n'est pas indiqué pour le traitement au long cours des arthrites microcristallines,
- arthroses et radiculalgies : 40 mg par jour, soit 2 comprimés à 20 mg ou 2 comprimés effervescents à 20 mg, en une ou plusieurs prises pendant les 2 premiers jours, puis 20 mg par jour, soit 1 comprimé à 20 mg ou 1 comprimé effervescent à 20 mg, les jours suivants. La dose quotidienne totale de piroxicam administrée ne doit pas dépasser la dose maximale recommandée ci-dessus, soit 40 mg par jour de piroxicam.

MODE D'ADMINISTRATION

Voie orale.
Les comprimés sont à avaler tels quels, avec un grand verre d'eau, au cours des repas.
Les comprimés effervescents doivent être dissous dans un grand verre d'eau et avalés immédiatement, au cours des repas.

CONTRE-INDICATIONS

- Allergie avérée au piroxicam et aux substances d'activité proche telles que les autres AINS, l'aspirine.

- Ulcère gastro-duodénal en évolution,

- Insuffisance hépatique sévère.

- Insuffisance rénale sévère.

- Grossesse, à partir du 6ème mois.

- Allaitement (cf. chapitre GROSSESSE ET ALLAITEMENT),

- Phénylcétonurie (comprimé effervescent).

Ce médicament et généralement déconseillé en cas d'association avec : les anticoagulants oraux, d'autres AINS (y compris les salicylés à fortes doses), l'héparine, le lithium, le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 15mg/semaine, la ticlopidine (cf. Interactions avec d'autres médicaments et d'autres formes d'interactions).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

MISES EN GARDE

- Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, à une sinusite chronique et/ou à une polypose nasale, ont un risque de manifestation allergique lors de la prise d'aspirine et/ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens plus élevé que le reste de la population. L'administration de cette spécialité peut entraîner une crise d'asthme.

- En raison de la gravité possible des manifestations gastro-intestinales, notamment chez les malades soumis à un traitement anticoagulant, il convient de surveiller particulièrement l'apparition d'une symptomatologie digestive. En cas d'hémorragie gastro-intestinale, interrompre immédiatement le traitement.

- En raison de la gravité possible des manifestations cutanées, il convient de surveiller particulièrement l'apparition d'une manifestation cutanée ou muqueuse (prurit, rash, aphte, conjonctivite). Dans ce cas, interrompre le traitement.

- La prescription de Cycladol n'est pas recommandée pour le traitement des affections rhumatologiques ou post-traumatiques spontanément régressives et/ou peu invalidantes.

PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
- La survenue de crise d'asthme chez certains sujets peut être liée à une allergie à l'aspirine ou aux AINS. Dans ce cas ce médicament est contre-indiqué.

- Cycladol sera administré avec prudence et sous surveillance particulière chez les malades ayant des antécédents digestifs (ulcère, gastro-duodénal, hernie hiatale, hémorragies digestives...), de rares cas mortels d'ulcères, de perforations et de saignements gastro-intestinaux ayant été rapportés.

- En début de traitement, une surveillance attentive du volume de la diurèse et de la fonction rénale est nécessaire chez les malades insuffisants cardiaques, cirrhotiques et néphrotiques chroniques, chez les patients prenant un diurétique, après une intervention chirurgicale majeure ayant entraîné une hypovolémie, et particulièrement chez les sujets âgés

- Il n'y a pas lieu de réduire la posologie chez les sujets âgés.

- En cas de régime désodé ou hyposodé tenir compte de la teneur en sodium (50 mg/comprimé) pour le comprimé effervescent.

CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES
Prévenir les patients de l'apparition possible de vertige et de somnolence.

INTERACTIONS

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le facroliums, le triméthoprime. La survenue d'un hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs co-associés. Le risque est majoré en cas d'association de médicaments suscités. L'administration simultanée de CYCLADOL avec les produits suivants nécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique du malade.

• Associations déconseillées :
- Autres AINS (y compris les salicylés à fortes doses) : augmentation du risque ulcérogène et hémorragique digestif (synergie additive).
- Anticoagulants oraux : augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par les AINS). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite.
la muqueuse gastroduodenale par les AINS). Si l'association ne peut être évitée, surveille
- Héparines : augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par les AINS). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique (et biologique pour les héparines non fractionnées) étroite.
- Lithium : (décrit pour le diclofénoc, le kétoprofène, l'indométocine, la phénylbutazone, le piroxicam). Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt de l'anti-inflammatoire non stéroïdien.
- Méthotrexate utilisé à des doses supérieures ou égales à 15mg/semaine : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).
- Ticlopidine : augmentation du risque d'hémorragie (synergie des activités antiagrégants plaquettaire). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite (incluant le temps de saignement.

• Associations nécessitant des précautions d'emploi :
- Diurétique, inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC), inhibiteurs de l'angiotensine II : risque d'insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté (diminution de la filtration glomérulaire secondaire à une inhibition des prostaglandines rénales). Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur pour les IEC et les inhibiteurs de l'angiotensine II. Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début de traitement. Méthotrexate utilisé à doses inférieures à 15mg/semaine : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale par les anti-inflammatoires). Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération, même légère, de la fonction rénale ainsi que chez le sujet âgé.
- Pentoxifyline : augmentation du risque hémorragique. Renforcer la surveillance clinique et contrôle plus fréquent du temps de saignement.
- Zidovudine : risque de toxicité accrue sur la lignée rouge (action sur les réticulocytes) avec anémie sévère survenant 8 jours après l'introduction de l'AINS. Contrôle de la NFS et du taux de réticulocytes 8 à 15 jours après le début du traitement par l'AINS.

• Associations à prendre en compte :
- Bêtabloquants : par extrapolation, à partir de l'indométacine. Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS).
- Ciclosporine : risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé.
- Dispositif intra-utérin : risque controversé de diminution d'efficacité du dispositif intra-utérin.
- Thrombolytiques : augmentation du risque hémorragique.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

GROSSESSE
Dans l'espèce humaine, aucun effet malformatif particulier n'a été signalé. Cependant, des études épidémiologiques complémentaires sont nécessaires afin de confirmer l'absence de risque. Au cours du 3ème trimestre, tous les inhibiteurs de synthèse des prostaglandines peuvent exposer :
- le foetus à une toxicité cardiopulmonaire (hypertension artérielle pulmonaire avec fermeture prématurée du canal artériel) ; un dysfonctionnement rénal pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale avec oligoamnios.
- la mère et l'enfant, en fin de grossesse, à un allongement éventuel du temps de saignement. En conséquence la prescription d'AINS ne doit être envisagée que si nécessaire pendant les 5 premiers mois de grossesse. En dehors d'utilisations obstétricales extrêmement limitées, et qui justifient une surveillance spécialisée, la prescription d'AINS est contre-indiquée à partir du 6ème mois.

ALLAITEMENT
Les AINS passant dans le lait maternel, par mesure de précaution, il convient d'éviter de les administrer chez la femme qui allaite.

EFFETS INDÉSIRABLES

- Effets gastro-intestinaux : ont été rapportés des troubles gastro-intestinaux, à type de : anorexie, pesanteurs épigastriques, nausées, vomissements, constipation, douleurs abdominales, flatulences, diarrhées, ulcères, perforations, hémorragies digestives occultes ou non. La fréquence des effets gastro-intestinaux est augmentée lors de l'utilisation prolongée de doses supérieures ou égales à 30mg par jour de piroxicam.

• Réactions d'hypersensibilité :
- dermatologiques : éruption rash, prurit,
- respiratoires : la survenue de crise d'asthme a été observée chez certains sujets allergiques à l'aspirine et aux autres AINS,
- anaphylaxie, oedème de Quincke, vascularites, maladie sérique ont été exceptionnellement rapportés.

• Effets sur le système nerveux central: céphalées, somnolence et vertiges ont été rapportés, ainsi que bourdonnements d'oreille. Des cas isolés de baisse de l'acuité auditive ont été exceptionnellement rapportés. Il n'a pas été signalé de perturbations oculaires aux examens ophtalmologiques de routine et lors des contrôles à la lampe à fente.

•Réactions cutanées :
- stomatites, éruption, prurit, rares cas de photosensibilisation.
- ont été rapportés de rares cas de réaction cutanée bulleuse à type d'érythème polymorphe, d'ectodermose pluri-orificielle ou de nécrolyse épidermique (Stevens-Johnson, Lyell).

• Autres : oedèmes, notamment des membres inférieurs, exceptionnels cas de pancréatite.

• Quelques rares modifications biologiques ont pu être observées :
- rénales : élévation réversible du taux d'urée sanguine et de la créatininémie,
- hématologiques : diminution de l'agréabilité plaquettaire et allongement du temps de saignement, diminution du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite, non associée à un saignement gastro-intestinal évident,
- exceptionnels cas d'anémie hémolytique,
- thrombocytopénie et purpura non thrombocytopénique (Schônlein-Henoch), leucopénie et eosinophils,
- rares cas d'aplasie médullaire,
- hépatiques : quelques cas de modifications, le plus souvent transitoires ou réversibles, de paramètres hépatiques (transaminases sériques, bilirubine) ont pu être observés. Une atteinte hépatique plus sévère (ictère, hépatite grave ou fatale) a exceptionnellement été rapportée avec le piroxicam. Si des anomalies de la fonction hépatique persistent ou s'aggravent ou s'il survient des signes cliniques d'insuffisance hépatique ou des manifestations générales (éosinophilie, rash) le piroxicam doit être arrêté.
- recherche d'anticorps antinucléaires positive : quelques rares cas anecdotiques ont été rapportés.

SURDOSAGE

Transfert immédiat en milieu hospitalier. Evacuation rapide du produit ingéré par lavage gastrique. Administration de charbon activé peut diminuer la réabsorption de piroxicam et ainsi traitement symptomatique.

PHARMACODYNAMIE

Cyclodol est un complexe de bêta-cyclodextrine-piroxicam d' : 
- Activité anti-inflammatoire, activité antalgique, activité antipyrétique,

- Activité inhibitrice prostaglandines,

- Activité inhibitrice des fonctions plaquettaire.

h2>PHARMACOCINETIQUE

Cyclodol est un complexe de bêta-cyclodextrine-piroxicam. Ce complexe est rapidement dissocié. Le piroxicam libéré est immédiatement absorbé.

La bêta-cyclodextrine reste dans le tube digestif et le glucose, qui résulte de sa dégradation dans l'intestin, est absorbé par le côlon.
La forme comprimé et la forme comprimé effervescent sont bioéquivolentes.
La pharmacocinétique du piroxicom est linéaire.

Diverses études ont montré l'absence de modification de la pharmacocinétique du piroxicam en fonction de l'âge.
• Absorption :
Apres administration par voie orale, le complexe beta-cyclodextrine-piroxicam est rapidement dissocié : la vitesse de dissolution du complexe bêta-cyclodextrine-piroxicam est supérieure à celle du piroxicam. Le piroxicam libéré à partir du complexe bêta-cyclodextrine-piroxicam est rapidement absorbé (demi-vie de résorption = 15mn).
La biodisponibilité globale et I'importance de I'absorption ne sont pas modifiées par I'alimentation, cette dernière retardant légèrement la vitesse d'absorption.

• Distribution: 
Demi-vie d'élimination: environ 50 beures.
La fixation aux protéines plasmatiques est importante : de l'ordre de 99%.
Le piroxicam traverse rapidement la membrane synoviale : les taux synoviaux sont, en moyenne, de 45 à 50% des toux sanguins. La liaison aux protéines du liquide synovial est la même que la liaison aux protéines plasmatiques.
Une étude préliminaire a montré que le piroxicam est présent dans le lait maternel (environ 1 à 3% des faux plasmatiques).

• Métabolisme et excrétion: 
Le piroxicom est éliminé lentement. Il est presque totalement métabolisé. Moins de 5% de la dose ingérée sont éliminés inchangés dans les urines et les fécès. Une des voies métaboliques importante est l'hydroxylation du noyau pyridine de In chaîne latérale du piroxicam, suivie d'une glycuro-conjugaison d'élimination urinaire. Les taux sériques contrôlés après un an d'administration orale continue à 20mg par jour de piroxicam sont équivalents à ceux de l'état d'équilibre primitivement atteint.