CORDARONE cp

Amiodarone.

IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

FORMES ET PRÉSENTATIONS
Comprimé sécable (blanc) : Étui de 20, sous plaquettes thermoformées (PVC/ALU).

COMPOSITION
Chlorhydrate d'amiodarone     200 mg p cp
Excipients : lactose [71 mg/cp], amidon de maïs, povidone, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
Antiarythmique (classe III de Vaughan-Williams).

INDICATIONS

• Prévention des récidives des:
- Tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital: le traitement doit être instauré en milieu hospitalier sous monitorage;

- Tachycardies ventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes;

- Tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitementest établie en cas de résistance ou de contre-indication aux autres thérapeutiques;

- Fibrillations ventriculaires

• Traitement des tachycardies supra-ventriculaires:

Ralentissement ou réduction de la fibrillation auriculaire ou du flutter auriculaire.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

- Traitement d'attaque :
Le schéma posologique habitue! est de 3 comprimés par jour, pendant 8 à 10 jours.
Dans certains cas, le traitement d'attaque a pu faire appel à des posologies supérieures (4 à 5 comprimés par jour), toujours sur des périodes brèves et sous surveillance électrocardiographique.
-Traitement d'entretien :
'' rechercher la dose minimale efficace, variable selon les patients, de comprimé par jour (1 comprimé tous les deux jours) à 2 comprimés tous les jours.

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :
- Bradycardie sinusale et blocs sino-auriculaires non appareillés.

- Maladie du sinus non appareillée (risque d'arrêt sinusal).

- Troubles conductifs de haut degré non appareillés.

- Hyperthyroïdie en raison de sa possible aggravation par l'amiodarone.

- Hypersensibilité connue à l'iode ou à l'amiodarone. Sotalol, dofétilide, sparfloxacine, certains médicaments donnant des torsades de pointes (cf Interactions). Femme enceinte (2e et 3e trimestre) ou qui allaite : cf Grossesse et Allaitement.
Relatives :
Certains médicaments donnant des torsades de pointes, laxatifs stimulants, diltiazem injectable et bêtabloquants autres que l'esmolol : cf Interactions.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

MISES EN GARDE

• Un ECG doit être pratiqué avant l'initiation du traitement.

• Le ralentissement de la fréquence cardiaque peut être plus accentué chez les sujets âgés.

• Sous amiodarone, l'électrocardiogramme est modifié. Cette modification « cordaronique » consiste en un allongement de QT traduisant l'allongement de la repolarisation, avec éventuellement l'apparition d'une onde U ; c'est un signe d'imprégnation thérapeutique et non de toxicité.

• La survenue sous traitement d'un bloc auriculoventriculaire du 2e ou du 3e degré, d'un bloc sino-auriculaire ou d'un bloc bifasciculaire doit faire arrêter le traitement. Un bloc auriculoventriculaire du 1er degré doit faire renforcer la surveillance.
• La présence d'iode dans la molécule fausse certains tests thyroïdiens (fixation de l'iode radio-actif, PBI) ; néanmoins, un bilan thyroïdien est toujours possible (T3, T4, TSHus).

• L'association avec les bêtabloquants autres que le sotalol (association contre-indiquée) et l'esmolol (cf Interactions), le vérapamil et le diltiazem (cf Interactions) ne sera envisagée que dans la prévention des troubles du rythme ventriculaire menaçant le pronostic vital.
• En raison de la présence de lactose, ce médicament est cpntre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
• Perturbations électrolytiques, en particulier hypokaliémie : il est important de prendre en compte les situations pouvant être associées à une hypokaliémie, cette dernière pouvant favoriser la survenue d'effets proarythmiques. L'hypokaliémie sera corrigée avant l'administration d'amiodarone.

• Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont liés le plus souvent à une surcharge médicamenteuse ; on les évitera ou on minimisera leur importance en recherchant avec soin la posologie minimale d'entretien.
• On conseillera, pendant le traitement, de ne pas s'exposer au soleil ou de s'en protéger.
• Lamiodarone peut entraîner des anomalies thyroïdiennes (cf Effets indésirables). Un dosage de la TSH est recommandé chez tous les patients avant traitement puis régulièrement pendant le traitement, par exemple tous les 6 mois, et plusieurs mois après son arrêt. La TSH doit être dosée en cas de suspicion clinique de dysthyroïdie (cf Effets indésirables).

• La surveillance régulière de la fonction hépatique (transaminases) est utile au dépistage des hépatopathies de l'amiodarone (cf Effets indésirables).
• Anesthésie : Le traitement chronique par amiodarone est susceptible de s'additionner, en termes d'effets indésirables, au risque hémodynamique des anesthésiques, généraux ou locaux. Ils concernent en particulier les effets bradycardisants et hypotenseurs, la baisse du débit cardiaque et des troubles de la conduction. Par ailleurs, quelques cas de détresse respiratoire aiguë ont été observés dans les suites immédiates d'intervention chirurgicale chez les patients traités par amiodarone. En conséquence, une surveillance étroite est recommandée lors de la ventilation artificielle de ces patients.

INTERACTIONS

Associations contre-indiquées :

- Certains médicaments donnant des torsades de pointes (bépridil, diphémanil, disopyramide, quinidiniques, forme IV de l'érythromycine, sultopride, vincamine) : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

- Sotalol, dofétilide : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

- Sparfloxacine : risque de torsades de pointes par majoration de l'espace QT (addition des effets électrophysiologiques).

Associations déconseillées :

- Certains médicaments donnant des torsades de pointes (astémizole, halofantrine, pentamidine) : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique étroite et ECG.

- Laxatifs stimulants : risque de torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant, de même qu'une bradycardie et un espace QT long préexistant). Utiliser un laxatif non stimulant.

- Diltiazem injectable : risque de bradycardie et de bloc auriculoventriculaire. Si cette association se révèle indispensable, ne la réaliser que sous contrôle clinique et ECG continu.

- Bêtabloquants autres que esmolol : possibilité de troubles de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs). Surveillance clinique et ECG.

Associations nécessitant des précautions d'emploi :

- Esmolol : troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs). Surveillance clinique et ECG.
- Diltiazem per os : risque de bradycardie ou de bloc auriculoventriculaire, notamment chez les sujets âgés. Surveillance clinique et ECG
- Ciclosporine : augmentation des taux de ciclosporine par diminution de son métabolisme hépatique avec risque d'effets néph-rotoxiques. Diminution de la posologie de ciclosporine et contrôle de la fonction rénale. Dosage des concentrations plasmatiques de ciclosporine et adaptation de la posologie pendant le traitement par l'amiodarone et après son arrêt.
- Hypokaliémiants : diurétiques hypokaliémiants seuls ou associés ; corticoïdes (gluco, minéralo, par voie générale), tétracosactide ; amphotéricine B par voie IV : risque de torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant, de même qu'une bradycardie et un espace QT long préexistant). Il est nécessaire de prévenir l'hypokaliémie et si besoin de la corriger, de surveiller l'espace QT et, en cas de torsades de pointes, de ne pas administrer d'antiarythmiques (entraînement électrosystolique).
- Anticoagulants oraux (décrit pour l'acénocoumarol et la warfarine) : l'augmentation de l'effet des anticoagulants oraux et du risque hémorragique nécessite un contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et une surveillance de FINR. Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par amiodarone et après son arrêt.
- Digitaliques : dépression de l'automatisme (bradycardie excessive) et troubles de la conduction auriculoventriculaire. Pour la digoxine : augmentation possible de la digoxinémie par diminution de la clairance de la digoxine. Surveillance clinique et ECG, et s'il y a lieu, contrôler la digoxinémie et adapter la posologie de la digoxine.
- Phénytoïne : augmentation des concentrations plasma-tiques de phénytoïne avec signes de surdosage, en particulier neurologiques (diminution du métabolisme hépatique de la phénytoïne). Surveillance clinique et réduction des doses de phénytoïne dès l'apparition des signes de surdosage. Contrôler éventuellement le taux plasmatique de phénytoïne.
- Tacrine : risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants). Surveillance clinique régulière.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse : Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces. En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif de l'amiodarone lorsqu'elle est administrée pendant le premier trimestre de la grossesse. La thyroïde foetale commençant à fixer l'iode à partir de 14 semaines d'aménorrhée, aucun retentissement sur la thyroïde foetale n'est attendu en cas d'administrations préalables. Une surcharge iodée avec l'utilisation de ce produit, passé ce terme, peut entraîner une hypothyroïdie foetale, biologique ou même clinique (goitre).
En conséquence, l'utilisation de ce médicament est contre-indiquée à partir du 2e trimestre.

Allaitement :L'amiodarone et son métabolite, ainsi que l'iode, passent dans le lait à des concentrations supérieures au plasma maternel. En raison du risque d'hypothyroïdie chez le nourrisson, l'allaitement est contre-indiqué en cas de traitement par ce médicament.

EFFETS INDESIRABLES

• Manifestations oculaires : 

- Les micro-dépôts cornéens, quasiment constants chez l'adulte, restent habituellement localisés à l'aire sous-pupillaire et ne contre-indiquent pas la poursuite du traitement. Exceptionnellement, ils peuvent s'accompagner de perception de halos colorés en lumière éblouissante, ou de sensation de brouillard. Constitués de dépôts lipidiques complexes, les microdépôts cornéens sont toujours entièrement réversibles à l'arrêt du traitement. 
- Quelques observations de neuropathie optique (névrite optique) avec flou visuel et baisse de la vision, et oedème papillaire au fond d'oeil ont été rapportées. L'évolution peut se faire vers une réduction plus ou moins sévère de l'acuité visuelle. La relation avec l'amiodarone n'apparaît pas actuellement établie. Il est cependant recommandé, en l'absence d'autre étiologie manifeste, de suspendre le traitement.
• Manifestations cutanées :

- Photosensibilisation. Il est conseillé de ne pas s'exposer au soleil (et, de façon générale, aux rayons ultraviolets) en cours de traitement.
- Des cas d'érythème ont également été rapportés au cours de radiothérapie.

- Des observations de rashs cutanés, généralement peu spécifiques, quelques cas exceptionnels de dermatite exfoliatrice ont été signalés sans que la relation avec le produit paraisse nettement établie.
- Les pigmentations cutanées, liliacées ou gris ardoisé, exceptionnelles, surviennent pour des posologies quotidiennes élevées, prescrites pendant une longue période ; après arrêt du traitement, la disparition de ces pigmentations est lente (10 à 24 mois).
• Manifestations thyroïdiennes :

- En dehors de tout signe clinique de dysthyroïdie, une hormonémie thyroïdienne « dissociée » (augmentation deT4, T3 normale ou légèrement abaissée) ne justifie pas l'arrêt du traitement.
- Les hypothyroïdies revêtent une forme classique : prise de poids, apathie, somnolence ; l'élévation franche de la TSH signe le diagnostic. L'arrêt de l'administration entraîne le retour progressif à l'euthyroïdie dans un délai de 1 à 3 mois ; cet arrêt n'est pas impératif : si l'indication le justifie, l'amiodarone peut être poursuivie en associant une opothérapie substitutive à base de L-thyroxine, la TSH constituant un guide posologlque.

- Les hyperthyroïdies sont plus trompeuses : pauci-symptomatiques (léger amaigrissement inexpliqué, atténuation de l'efficacité antiangoreuse et/ou antiarythmique) ; formes psychiatriques du sujet âgé, voire thyréotoxicose. L'effondrement de la TSH ultra-sensible permet d'affirmer le diagnostic. L'arrêt de l'amiodarone est impératif: il suffit habituellement à amorcer, dans un délai de 3 à 4 semaines, la guérison clinique. Les cas graves, pouvant entraîner le décès du patient, nécessitent une mise en route en urgence d'un traitement adapté. Lorsque la thyréotoxicose est préoccupante, en elle-même ou du fait de son retentissement sur un équilibre myocardique précaire, l'efficacité inconstante des antithyroïdiens de synthèse conduit à préconiser une corticothérapie franche (1 mg/kg) et suffisamment prolongée (3 mois). Des cas d'hyperthyroïdies ont été rapportés jusqu'à plusieurs mois après l'arrêt de l'amiodarone.
• Manifestations pulmonaires :
Des cas de pneumopathie interstitielle ou alvéolaire diffuse et de bronchiolite oblitérante organisée (B00P) ont été rapportés. L'apparition d'une dyspnée d'effort, isolée ou associée à une altération de l'état général (fatigue, amaigrissement, fébricule) impose un contrôle radiologique et, le cas échéant, l'arrêt du traitement. Ces pneumopathies peuvent en effet évoluer en fibrose pulmonaire. L'arrêt précoce de l'amiodarone, associé ou non à une corticothérapie, entraîne la régression des troubles. Les signes cliniques disparaissent habituellement en 3 ou 4 semaines, l'amélioration radiologique et fonctionnelle est plus lente (plusieurs mois). Quelques cas de pleurésie, en règle générale associés aux pneumopathies interstitielles et quelques cas de bronchospasme ont été rapportés. Quelques cas de syndromes de détresse respiratoire aiguë ont été observés, en règle générale immédiatement au décours d'un acte chirurgical (une possible interaction avec de fortes doses d'oxygène a été évoquée) : cf Interactions.
• Effets neurologiques : Ils sont rares :
- neuropathies périphériques sensitivo-motrices et/ou myopathies, généralement réversibles à l'arrêt du traitement ;

- autres troubles rapportés : tremblement extra-pyramidal, ataxie de type cérébelleux, hypertension intracrânienne bénigne exceptionnelle, cauchemars.
• Manifestations hépatiques :
Des cas d'hépatopathies ont été rapportés ; ces cas ont été diagnostiqués par l'élévation des transaminases sériques.
En effet, ont été rapportés :
- Élévation des transaminases, isolée et généralement modérée (1,5 à 3 fois la normale) régressant après réduction posologique, voire spontanément.

- Hépatopathie aiguë exceptionnelle (quelques cas isolés) avec hy-pertransaminasémie et/ou ictère, d'évolution parfois fatale, nécessitant l'arrêt du traitement.

- De rares cas d'hépatopathie chronique lors des traitements prolongés. L'histologie est celle d'une hépatite pseudo-alcoolique. La discrétion du tableau clinique et biologique (hépatomégalie inconstante, hypertransaminasémie entre 1,5 et 5 fois la normale) justifie la surveillance régulière de la fonction hépatique. Une hypertransaminasémie, même modérée, survenant après un traitement de plus de 6 mois doit faire évoquer le diagnostic d'hépatopathie chronique.
Les troubles cliniques et biologiques régressent habituellement après arrêt du traitement. Quelques cas d'évolution irréversible ont été rapportés.
• Effets cardiaques :

- Bradycardie généralement modérée, dose-dépendante. Dans certains cas (dysfonctionnement sinusal, sujets âgés), une bradycardie marquée, plus exceptionnellement un arrêt sinusal, ont été rapportés.
- Rarement : troubles de la conduction (bloc sino-auriculaire, blocs auriculoventriculaires de différents degrés).
L'effet arythmogène de l'amiodarone est faible, inférieur à celui de la plupart des antiarythmiques, et survient généralement lors de certaines associations médicamenteuses (cf Interactions) ou de troubles électrolytiques.
• Effets divers :

- Troubles digestifs bénins (nausées, vomissements, dysgueusie) habituellement contemporains du traitement d'attaque et disparaissant avec la réduction de posologie. Quelques observations d'épididymïtes ont été rapportées. La relation avec le produit n'apparaît pas établie. Quelques cas d'alopécie ont été observés.

- Quelques cas isolés, d'expression diverse, ont été observés dans un contexte évoquant une réaction d'hypersensibilité : vascularite, atteinte rénale avec élévation modérée de la créatinine, thrombopénie.

SURDOSAGE

L'ingestion aiguë de fortes doses d'amiodarone est peu documentée. Quelques cas de bradycardie sinusale, de trouble du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes, et d'atteinte hépatique ont été rapportés.

Le traitement doit être symptomatique. Compte tenu de la cinétique du produit, une surveillance suffisamment prolongée, notamment cardiaque, est recommandée.
L'amiodarone et ses métabolites ne sont pas dialysables.

PHARMACODYNAMIE

Propriétés antiarythmiques :

- Allongement de la phase 3 du potentiel d'action de la fibre cardiaque résultant essentiellement d'une diminution du courant potassique (classe III de Vaughan-Williams) ;

- Effet bradycardisant par diminution de l'automatisme sinusal. Cet effet n'est pas antagonisé par l'atropine ; 

Propriétés antagonistes non compétitives alpha et bêta-adrénergiques
- Ralentissement de la conduction sino-auriculaire, auriculaire et nodale d'autant plus marqué que le rythme est plus rapide ;

- Pas de modification de la conduction au niveau intraventriculaire ;

- Augmentation des périodes réfractaires et diminution de l'excitabilité myocardique à l'étage auriculaire, nodal et ventriculaire ;

- Ralentissement de la conduction et allongement des périodes réfractaires dans les voies accessoires auriculoventriculaires.

Autres propriétés :

- Diminution de la consommation d'oxygène par chute modérée des résistances périphériques et réduction de la fréquence cardiaque ;

- Augmentation du débit coronaire par effet direct sur la musculature lisse des artères myocardiques.

- Maintien du débit cardiaque par diminution de la pression et des résistances périphériques et absence d'effet inotrope négatif.
Une méta-analyse regroupant treize études prospectives randomisées, contrôlées, incluant 6 553 patients ayant un infarctus du myocarde récent (P8 %) ou une insuffisance cardiaque chronique (22%) a été pratiquée. Le suivi moyen des patients variait entre 0,4 et 2,5 années.
La posologie journalière d'entretien était en moyenne comprise entre 200 et 400 mg. Cette méta-analyse a montré une réduction significative en faveur de l'amiodarone, de 13 % de la mortalité totale (IC95 %, 0,28-0,99 ; P = 0,03) et de 29 % de la mortalité rythmique (IC95 %, 0,59-0,85 ; P = 0,0003).
Toutefois, ces résultats doivent être interprétés avec prudence en prenant en compte l'hétérogénéité des études incluses (hétérogénéité liée principalement à la population sélectionnée, à la durée des suivis, à la méthodologie utilisée et aux résultats des études].Le pourcentage d'arrêts de traitement a été plus élevé dans le groupe amiodarone (41 %) que dans le groupe placebo [22 %]. 7 % des patients sous amiodarone ont eu une hypothyroïdie contre 1 % dans le groupe placebo. Une hyperthyroïdie a été dépistée chez 1,4 % des patients sous Cordarone contre 0,5 % dans le groupe placebo. Une pneumopathie interstitielle est survenue chez 1,6 % des sujets sous Cordarone contre 0,5 % dans le groupe placebo.

PHARMACOCINETIQUE

L'amiodarone est une molécule à transit lent et à forte affinité tissulaire.
Sa biodisponibilité par voie orale varie selon les individus de 30 à 80 % (valeur moyenne 50 %). Après prise unique, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 à 7 heures.
L'activité thérapeutique est obtenue, en moyenne, en une semaine (quelques jours à deux semaines).
La demi-vie de l'amiodarone est longue avec une grande variabilité interindividuelle (20 à 1oo jours). Pendant les premiers jours de traitement, le produit s'accumule dans la plupart des tissus de l'organisme, particulièrement dans le tissu adipeux.

L'élimination apparaît au bout de quelques jours et le bilan entrée/sortie s'équilibre au bout d'une période d'un à quelques mois selon les individus. Ces caractéristiques justifient l'emploi de doses de charge visant à créer rapidement l'imprégnation tissulaire nécessaire à l'activité thérapeutique. Une partie de l'iode se détache de la molécule et on la retrouve dans les urines sous forme d'iodure ; elle correspond à 6 mg/24 heures pour une prise quotidienne de 200 mg d'amiodarone. Le reste de la molécule, donc la plus grande partie de l'iode, est éliminé par voie fécale après passage par le foie.
L'élimination urinaire négligeable autorise l'utilisation du produit aux posologies usuelles chez l'insuffisant rénal. Après arrêt du traitement, l'élimination se poursuit pendant plusieurs mois. La persistance d'une activité rémanente pendant dix jours à un mois doit être prise en considération.