COPEGUS
Ribavirine.
IDENTIFICATION DU MEDICAMENT
FORMES ET PRÉSENTATIONS
COPEGUS® 200 mg, comprimé pelliculé
Boite de 168
COMPOSITION
Principe actif: ribavirine.
Excipients: ribavirine, amidon prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique, cellulose microcristalline, amidon de maïs, stéarate de magnésium, Opadry pink (hydroxypropylméthylcellulose, talc, dioxyde de titane, oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge), celluloseéthylcellulose, triacétine.
INDICATIONS
Utilisé qu'en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a. En vue de ce traitement associé. Toute monothérapie par Copegus est proscrite
• Traitement associé avec le peginterféron alfa-2a indiqué dans :
- l'hépatite chronique C non encore traitée chez l'adulte : patients sans décompensation hépatique et l'hépatite chronique C doit être attestée par des marqueurs sériques En règle générale
- patients n'ayant pas répondu à un traitement antérieur à l'interféron alfa (pégylé ou non pégylé) seul ou en association avec la ribavirine
• Traitement associé avec l'interféron alfa-2a indiqué dans :
- l'hépatite chronique C chez l'adulte qui a rechuté après monothérapie initiale par l'interféron alfa (avec normalisation du taux d'ALT à la fin du traitement). Les patients doivent présenter une hépatopathie compensée
- l'hépatite chronique C histologiquement documentée et attestée par une augmentation des transaminases et par la mise en évidence du virus dans le sérum (ARN du VHC) chez des adultes non préalablement traités par l'interféron et présentant une hépatopathie compensée avec taux accru d'ALT et avec fibrose ou forte activité inflammatoire. Chez les patients avec fibrose portale uniquement (fibrose minime), l'activité inflammatoire doit être prononcée.
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
POSOLOGIE
La posologie exacte et la durée du traitement sont fonction de l'interféron utilisé
• lors de traitement associé avec le peginterféron alfa-2a : la dose recommandée est fonction du génotype viral et du poids corporel du patient.
Posologie lors de traitement associé avec l'interféron alfa-2a :La dose recommandée est fonction du poids corporel du patient et devrait être poursuivi pendant au moins 6 mois. Les patients de génotype 1 doivent suivre le traitement pendant 48 semaines.
La prolongation du traitement à 48 semaines chez les patients d'autres génotypes, doit faire appel à d'autres facteurs pronostiques.
| Poids du patient en (kg) |
Dose quotidienne |
Durée du traitement |
Nombre de comprimés pelliculés de 200 mg |
| < 75 |
1000 mg |
24 ou 48 semaines |
5 (2 le matin, 3 le soir) |
| > 75 |
1200 mg |
24 ou 48 semaines |
6 (3 le matin, 3 le soir) |
Adaptation de la posologie par suite d'effets indésirables : Suite à des effets indésirables sévères ou des valeurs biologiques anormales il convient de modifier la dose jusqu'à disparitions des manifestations.
En cas d'intolérance persistante le traitement doit être interrompu. Aucun élément n'indique que le passage à un autre peginterféron alfa-2a ou interféron alfa-2a, ou encore à une autre forme galénique de ribavirine, améliorerait la tolérance.
Instructions spéciales :
•Insuffisants rénaux : Une augmentation des concentrations plasmatiques de ribavirine a été observée chez des patients dont la créatinine sérique était > 2 mg/dl ou la clairance de la créatinine < 50 ml/min. Les patients qu'ils soient dialysés ou non et dont la clairance de la créatinine est < 50 ml/min ne doivent pas être traités par Copegus. La concentration d'hémoglobine doit être surveillée pendant toute la durée du traitement et la posologie adaptée (voir Posologie/Mode d'emploi et Pharmacocinétique)
• Insuffisants hépatiques : n'altère pas la pharmacocinétique donc pas d'adaptation de la posologie. L'utilisation du peginterféron alfa ou de l'interféron alfa est contre-indiquée chez les patients présentant une cirrhose hépatique décompensée ou d'autres formes de grave hépatopathie
•Patients âgés (> 65 ans) : pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de Sa ribavirine. Chez les patients plus jeunes, la fonction rénale doit être contrôlée
• Jeunes patients (< 18 ans) : le traitement n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Durée du traitement :
- La durée du traitement combiné de l'hépatite C chronique, en association avec le peginterféron alfa~2a, dépend du génotype viral. Chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 et chez qui de l'ARM du VHC est détecté à la semaine 4, le traitement devrait être poursuivi pendant 48 semaines indépendamment de leur charge virale avant le traitement. Les patients infectés, de génotype 2 ou 3, et chez qui l'ARN du VHC est encore détectable après 4 semaines, devraient être traités pendant 24 semaines, indépendamment de leur charge virale. Chez les patients avec infection par les génotypes 2 ou 3, à charge virale initiale élevée et devenus ARN-VHC-négatifs après 4 semaines, la prudence est particulièrement de mise lorsqu'il est envisagé de raccourcir la durée de traitement car cela pourrait affecter considérablement la réponse virologique durable.On dispose de t peu de données concernant les génotype 5 ou 6; c'est la raison pour laquelle un traitement combiné avec 1 000/1 200 mg de ribavirine pendant une durée de 48 semaines est recommandé
- Ancien échec thérapeutique lors d'hépatite C chronique : Dose recommandée en association avec 180 Mg de peginterféron alfa-2a, indépendamment du génotype viral, à 1000 ou 1200 mg avec un poids corporel < 75 kg ou > 75 kg.. La durée recommandée est de 72 semaines chez les patients présentant le génotype 1 ou 4 et de 48 semaines chez ceux du génotype 2 ou 3
- Co-infection à VHC et à VIH : Dose recommandée en association avec 180 pg de peginterféron alfa-2a est de 800 mg/J pendant 48 semaines, indépendamment du génotype viral.
MODE D'ADMINISTRATION
par voie orale avec les repas, à raison d'une dose le matin et une le soir, ne doivent être ni coupés en deux, ni fragmentés ni broyés.
CONTRE-INDICATIONS
• Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des autres composants du médicament
• Grossesse et allaitement : test de grossesse pratiqué immédiatement avant le début du traitement avec un résultat négatif
• Cardiopathie sévère dans l'anamnèse : y compris coronaropathie instable ou non maîtrisée au cours des six derniers mois
• Hémoglobinopathies
• Patients avec insuffisance rénale chronique ou clairance de la créatinine < 50 ml/min (y compris hémodialysés)
• L'instauration d'un traitement par le peginterféron alfa-2a est contre-indiquée chez des patients co-infectés par le VHC et le VIH qui présentent une cirrhose hépati¬que et un score Child-Pugh supérieur à 5.
MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
Ne doit pas être utilisé seul en monothérapie.
• Risque tératogène : le médecin doit informer le patient de la nécessité de se soumettre à une contraception efficace et permanente, de l'échec possible de la méthode contraceptive utilisée et des conséquences possibles d'une grossesse pendant le traitement
• Patientes de sexe féminin : ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte. Les patientes aptes à la procréation et leurs partenaires masculins doivent se soumettre à une contraception efficace pendant toute la durée du traitement ainsi qu'au cours des six mois suivant son arrêt
• Patients masculins et partenaires féminines : utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement ainsi qu'au cours des six mois suivant son arrêt. Les hommes traités dont les partenaires sont enceintes doivent être invités à utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels
• Cancérogénicité : La ribavirine s'est révélée mutagène lors de quelques études de génotoxicité in vivo et in vitro. Un effet cancérogène ne peut être exclu
•Hémolyse : 15% des patients traités par (1000/1200 mg / 48 semaines) et 3% des patients traités (800 mg / 24 semaines), associé au peginterféron alfa-2a ont présenté une baisse du taux d'hémoglobine à <10 g/dl.19% lors du traitement associé avec l'interféron alfa-2a
• Une anémie potentiellement liée au traitement peut entraîner une détérioration de la fonction cardiaque ou une oxacerbation des symptômes de coronaropathie. Utiliser avec prudence chez les patients avec maladie cardiovasculaire préexistante. La fonction cardiaque doit être contrôlée avant le début du et pendant toute la durée du traitement. En cas de dégradation, le traitement doit être arrêté
•Troubles cardiovasculaires ; Chez les patients avec antécédent connu d'insuffisance cardiaque congestive et/ou d'ischémie cardiaque ou d'infarctus du myocarde et/ou qui présentent des troubles du rythme en tant qu'affection préexistante ou concomitante, une surveillance étroite est nécessaire. Un électrocardiogramme doit être pratiqué chez les patients avec cardiopathies concomitantes. Des troubles du rythme peuvent imposer l'arrêt du traitement
•Réaction aiguë d'hypersensibilité : en cas de réaction aiguë le traitement doit être immédiatement arrêté. La survenue transitoire d'éruptions cutanées ne nécessite pas l'interruption du traitement
• Fonction hépatique : Le traitement associé (avec peginterféron alfa-2a ou interféron alfa-2a) doit être arrêté si les symptômes s'aggravent. Les patients avec hépatopathie évolutive « )U atteinte hépatique manifeste doivent être surveillés pendant le traitement. En cas d'aggravation un arrêt du traitement doit être envisagé. Le traitement doit être interrompu chez les patients développant un allongement des paramètres de la coagulation
• Système nerveux central (SNC) et psychisme : dépression, idées suicidaires et tentatives de suicide ont été observées sous traitement associé avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a. D'autres symptômes tels que comportement agressif, confusion 11lentale et autres altérations de l'état mental ont été observés. Si les symptômes persistent ou s'aggravent, l'administration le traitement doit être interrompue
• Patients atteints ou présentant des antécédents de troubles psychiatriques sévères : Si le traitement s'avère nécessaire un diagnostic individuel doit être posé et une prise en charge thérapeutique adaptée de l'affection psychiatrique
• Troubles de la fonction rénale : il recommandé de contrôler la fonction rénale chez tous les patients avant l'instauration du traitement par Copegus en déterminant la clairance de la créatinine. Une augmentation des concentrations plasmatiques de ribavirine a été observée à la posologie recommandée chez des patients dont la créatinine sérique était > 2 mg/dl ou la clairance de la créatinine < 50 ml/min. Les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min ne doivent pas être traités par Copegus. La concen-tration d'hémoglobine doit être étroitement surveillée pendant toute la durée du traitement et la posolo¬gie adaptée
•Altérations oculaires: de rares cas : hémorragies rétiniennes, exsudais cotonneux, oedèmes papillaires, neuropathie optique ou oblitérations des artères ou des veines rétiniennes, pouvant entraîner une perte de la capacité visuelle, observés après traitement par des interférons alfa. Un examen est recommandé au début du traitement. Les patients souffrant de diabète sucré ou d'hypertension doivent subir un examen régulier des yeux pendant le traitement par le peginterféron alfa-2a. Le traitement doit être interrompu chez les patients chez lesquels des affections oculaires se développent ou s'aggravent
• Co-infection à VHC/VIH : Les patients co-infectés recevant un traitement antirétroviral à haute dose (HAART) peuvent courir un risque accru d'effets indésirables sévères, la prudence est de rigueur lorsque le peginterféron alfa-2a et Copegus sont administrés en même temps qu'un traitement HAART* Didanosine (ddl) : l'administration simultanée n'est pas recommandée
• Hépatite chronique C chez des patients présentant des taux de transaminases normaux : l'efficacité est mesurée à l'aune de la réponse virologique durable (ARN du VHC < 50 Ul/ml 24 semaines après la fin du traitement) ; il convient d'évaluer le bénéfice thérapeutique au cas par cas
• Tests de laboratoire : les tests hématologiques et biochimiques courants réalisés avant l'instauration du traitement, et effectués aux semaines de traitement 2 et 4, puis à intervalles réguliers.
CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES
Copegus n'a qu'un effet négligeable sur la conduite automobile ou la commande de machines. Il faut toutefois prendre en compte les effets indésirables (fatigue, de somnolence ou de confusion mentale).
INTERACTIONS
• Les concentrations de ribavirine sont pratiquement identiques, que celle-ci soit administrée seule ou en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2b
•Cytochrome P450 : n'intervenait pas dans le métabolisme de la ribavirine. La ribavirine n'inhibe pas les isoenzymes du cytochrome P450
•Antiacides : la biodisponibilité de 600 mg de ribavirine a été diminuée de 14% lors de l'administration concomitante d'un anti-acide contenant du magnésium, de l'aluminium et de la siméticone
• Analogues nucléosidiques : la ribavirine inhibe la phosphorylation de la zidovudine et de la stavudine en ses triphosphates actifs. Pour la zidovudine, il a également été montré que le processus de phosphorylation va de pair avec une baisse de l'activité antivirale in vitro, ces résultats font apparaître l'éventualité d'une augmen¬tation des taux plasmatiques d'ARN du VIH lors de l'administration concomitante de Copegus et de zidovudine ou de stavudine
•Didanosine (ddl) : l'administration simultanée de ribavirine et de didano¬sine n'est pas recommandée
•Patients co-infectés par le VHC et le VIH : Aucun indice d'interaction médicamenteuse n'a été constaté chez 47 patients co-infectés par le VHC et le VIH inclus dans une sous-étude pharmacocinétique de 12 semaines.
GROSSESSE et ALLAITEMENT
Chez toutes les espèces animales étudiées, la ribavirine administrée à des doses largement inférieures à la posologie recommandée chez l'homme a témoigné d'un potentiel tératogène et/ou embryotoxique.
Copegus ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte et l'allaitement doit être interrompu avant l'instauration du traitement.
EFFETS INDÉSIRABLES
la plupart d'intensité légère ou modérée et n'ont entraîné aucune restriction d'ordre thérapeutique.
La nature et la fréquence des événements indésirables sous traitement associé sont conformes aux profils de tolérance connus.
Des effets indésirables sont survenus avec une fréquence < 4 % chez les patients sous traitement associé (Infections ;
- Troubles de la circulation sanguine et lymphatique ; et lymphatique ;
- Troubles endocriniens ;
- Troubles neurologiques et psychiatriques ;
- Troubles de la mémoire ;
- Troubles oculaires ;
- Troubles de l'oreille et du conduit auditif ;
- Troubles cardiaques ;
- Troubles respiratoires ;
- Troubles gastro-intestinaux ;
- Troubles cutanés ;
- Troubles musculo-squelettiques ;
- Troubles généraux et accidents liés au site d'administration...)
SURDOSAGE
Une hypocalcémie et une hypomagnésiémie observées après administra¬tion de doses plus de quatre fois supérieures à la dose maximale recommandée. Instaurer un traitement symptomatique en surveillant en particulier la fonction rénale et l'apparition éventuelle d'une hémolyse.