CANCIDAS

IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

FORMES ET PRÉSENTATIONS

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Poudre compacte, lyophilisée de couleur blanche a blanchâtre.

COMPOSITION
- Chaque flacon de CANCIDAS 50 mg contient 50 mg de caspofungine (sous forme d'acétate).

- Chaque flacon de CANCIDAS 70 mg contient 70 mg de caspofungine (sous forme d'acétate).

CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
Antimycosiques pour usage systémique.

INDICATIONS

- Traitement de la candidose chez les patients adultes.

- Traitement de l'aspergillose invasive chez les patients adultes réfractaires ou intolérants à l'amphotéricine B, à des formulations lipidiques d'amphotéricine B et/ou l'itraconazole.
L'etat refractaire est défini par la progression de l'infection ou par l'absence d'amélioration après un minimum de 7 jours d'un traitement antifongique efficace aux doses thérapeutiques.

- Traitement empirique des infections fongiques presumees (notamment à Candida ou Aspergillus) chez les patients adultes neutropéniques fébriles.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

• CANCIDAS doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections fongiques invasives.
Après reconstitution et dilution, la solution doit être administrée en perfusion intraveineuse lente en 1 heure de temps environ.

• Ne pas mélanger CANCIDAS à d'autres médicaments ni perfuser la solution avec d'autres médicaments, car aucune donnée n'est disponible sur la compatibilité de CANCIDAS avec d'autres substances, additifs et médicaments administrés par voie intraveineuse.

• NE PAS UTILISER COMME SOLVANT DES SOLUTIONS CONTENANT DU GLUCOSE, car CANCIDAS n'est pas stable dans les solutions contenant du glucose. Pour les instructions de reconstitution, (cf. Précautions particulière d'élimination)
Une dose de charge unique de 70 mg doit être administrée le premier jour de traitement ; le traitement sera poursuivi à la dose de 50 mg a partir du deuxième jour.

• Pour les patients pesant plus de 80 kg, après la dose de charge initiale de 70 mg, il est recommandé d'administrer CANCIDAS à la dose de 70 mg par jour (cf. Propriétés pharmacocinétiques).
Des doses supérieures à 70 mg par jour n'ont pas été suffisamment étudiées. La durée du traitement empirique sera fonction de la réponse clinique du patient. Le traitement sera poursuivi jusqu'à 72 heures après la résolution de la neutropénie (nombre de polynucléaires neutrophiles > 500/mm3).
• En cas d'infection fongique, les patients doivent être traités pendant au moins 14 jours ; le traitement doit être poursuivi pendant au moins 7 jours après la résolution à la fois de la neutropénie et des symptômes cliniques. La durée du traitement de la candidose invasive sera fonction de la réponse clinique et microbiologique du patient. Lorsque les signes et les symptômes de la candidose invasive sont améliorés et les cultures sont devenues négatives, un passage à un traitement antifongique oral peut être envisagé.
En général, le traitement antifongique doit être poursuivi pendant au moins 14 jours après la dernière culture positive.
La durée du traitement de l'aspergillose invasive est déterminée pour chaque cas en fonction de la gravité de la pathologie sous-jacente du patient, de l'état de récupération de la dépression immunitaire et de la réponse clinique. En général, le traitement doit être poursuivi pendant au moins 7 jours après la résolution des symptômes.

• Chez les patients âgés (65 ans ou plus), l'aire sous la courbe (ASC) augmente d'environ 30 %. Cependant, aucun ajustement posologique systématique n'est nécessaire. L'expérience de traitement est limitée dans cette tranche d'âge. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe, de la race, ou en cas d'insuffisance rénale (cf. Propriétés pharmacocinétiques).
• En cas d'insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 à 6), aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Pour les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9), il est recommandé d'administrer CANCIDAS à la dose de 35 mg par jour. Une dose de charge de 70 mg doit être administrée le premier jour. On ne dispose d'aucune expérience clinique dans l'insuffisance hépatique grave (score de Child-Pugh supérieur à 9) (cf. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
• L'expérience chez les enfants est limitée. Des données limitées suggèrent qu'une augmentation de la dose quotidienne de CANCIDAS à 70 mg après la dose de charge de 70 mg doit être envisagée lorsque CANCIDAS est co-administré avec certains inducteurs d'enzymes métaboliques (cf. Intercactions).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

• Des données limitées suggèrent que les levures non-Candida et les champignons non-Aspergillus rares ne sont pas sensibles à la caspofungine. L'efficacité de la caspofungine sur ces micro-organismes fongiques n'a pas été établie.
• L'utilisation concomitante de CANCIDAS et de ciclosporine a été évaluée chez des sujets volontaires sains et chez des patients. Certains volontaires sains ayant reçu deux doses de 3 mg/kg de ciclosporine avec la caspofungine ont présenté des élévations transitoires de l'alanine amino-transférase (ALAT) et de l'aspartate amino-transférase (ASAT) inférieures ou égaies à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Ces anomalies se sont normalisées à l'arrêt du traitement Dans une étude rétrospective évaluant 40 patients traités par CANCIDAS (après sa commercialisation) et par la ciclosporine pendant 1 à 290 jours (médiane 17,5 jours), aucun effet indésirable hépatique grave n'a été constaté. Ces données suggèrent que CANCIDAS peut être utilisé chez des patients recevant de la ciclosporine lorsque le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel.
• Une surveillance étroite des enzymes hépatiques doit être envisagée en cas de co-administration de CANCIDAS et de ciclosporine. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère et modérée, l'ASC est augmentée d'environ 20 et 75 %, respectivement. Une réduction de la dose quotidienne à 35 mg est recommandée en cas d'insuffisance hépatique modérée. Il n'y a aucune expérience clinique en cas d'insuffisance hépatique grave. Dans ce cas une exposition plus élevée qu'en cas d'insuffisance hépatique modérée est attendue : CANCIDAS doit être utilisé avec prudence chez ces patients (cf. Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques ).
• Les données de sécurité d'emploi sur des durées de traitement supérieures à 4 semaines sont limitées.
• Ce médicament contient du saccharose.
• Les patients ayant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, ou une insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

SPORTIFS

INTERACTIONS

Des études in vitro ont montré que l'acétate de caspofungine n'inhibe aucune enzyme du système du cytochrome P450 (CYP). Dans les études cliniques, la caspofungine n'a pas induit le métabolisme d'autres substances via le CYP3A4. La caspofungine n'est pas un substrat de la P-glycoprotéine et ne constitue qu'un substrat médiocre des enzymes du cytochrome P450. Cependant, dans les études pharmacologiques et cliniques (voir ci-dessous), il a pu être démontré que la caspofungine interfère avec d'autres médicaments.
Dans deux études cliniques réalisées chez des sujets sains, la ciclosporine A (à la dose unique de 4 mg/kg ou lors de l'administration de deux doses de 3 mg/kg séparées par un intervalle de 12 heures) a entraîné une augmentation de l'ASC de la caspofungine d'environ 35 %. Ces augmentations de l'ASC sont probablement dues à une réduction de la clairance hépatique de la caspofungine.
CANCIDAS n'a pas augmenté les concentrations plasmatiques de ciclosporine.
Des élévations transitoires des transaminases (ALAT et ASAT) restant inférieures ou égales à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observées lors de l'administration concomitante de CANCIDAS et de ciclosporine. Ces élévations se sont normalisées à l'arrêt des médicaments. Dans une étude rétrospective évaluant 40 patients traités par CANCIDAS (après sa commercialisation) et par la ciclosporine pendant 1 à 290 jours (médiane 17,5 jours), aucun effet indésirable hépatique grave n'a été constaté (cf. Mises en garde et précautions d'emploi), Une surveillance étroite des enzymes hépatiques doit être envisagée en cas de co-administration des deux médicaments. CANCIDAS a réduit la concentration minimale du tacrolimus de 26 %. Pour les patients recevant les deux traitements, un monitorage des concentrations sanguines du tacrolimus et des ajustements posologiques adaptés du tacrolimus sont requis.
La rifampicine a provoqué une augmentation de 60 % de l'ASC de la caspofungine ainsi qu'une augmentation de 170 % de la concentration minimale de la caspofungine lors du premier jour d'une co-administration simultanée des deux médicaments. Les concentrations minimales de caspofungine ont diminué graduellement lors de l'administration répétée. Après deux semaines d'administration, la rifampicine a eu un effet limité sur l'ASC de la caspofungine, mais les concentrations minimales étaient de 30 % inférieures de celles des patients ayant reçu la caspofungine seule. Le mécanisme probable de l'interaction pourrait être imputé à une inhibition initiale suivie d'une induction ultérieure du transport de protéines. Il faut s'attendre à des effets similaires avec d'autres médicaments inducteurs des enzymes métaboliques.
Des données limitées provenant d'études de pharmacocinétique de population indiquent que l'utilisation concomitante de CANCIDAS avec les substances inductrices telles que éfavirenz, névirapine, rifampicine, dexaméthasone, phénytoïne, ou carbamazépine, peut entraîner une diminution de l'ASC de la caspofungine.
En cas de co-administration avec des inducteurs d'enzymes métaboliques, une augmentation de la dose quotidienne de CANCIDAS à 70 mg doit être envisagée, après la dose de chargede70mg (cf. Posologie et mode d'administration).
Les études cliniques chez le volontaire sain montrentque la pharmacocinétique de CANCIDAS n'est pas modifiée de façon cliniquement significative par l'itraconazole, l'amphotéricine B, le mycophénolate, le nelfinavir ou le tacrolimus. La caspofungine n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique de l'amphotéricine B, de l'itraconazole, de la rifampicine ou du mycophénolate de mofétil.
Bien que les données de sécurité d'emploi soient limitées, il semble qu'aucune précaution spéciale ne soit nécessaire lorsque l'amphotéricine B, l'itraconazole, le nelfinavir ou le mycophénolate de mofétil sont co-administrés avec la caspofungine.

Incompatibilités
Ne pas mélanger avec des solutions contenant du glucose, car CANCIDAS n'est pas stable dans les solutions contenant du glucose. Ne pas mélanger ou perfuser CANCIDAS avec d'autres médicaments, car il n'y a pas de données disponibles sur la compatibilité de CANCIDAS avec d'autres substances, additifs ou médicaments administrés par voie intraveineuse.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Pour CANCIDAS, il n'y a aucune donnée clinique disponible sur l'emploi de la caspofungine au cours de la grossesse. La caspofungine ne doit donc pas être utilisée pendant la grossesse sauf en cas de nécessité manifeste. Il n'y a pas de données adéquates concernant l'utilisation de la caspofungine chez la femme enceinte. Les études de développement chez l'animal ont montré des effets indésirables (cf. Données de sécurité préclinique). Dans les études chez l'animal, il a été montré que la caspofungine franchit la barrière placentaire. Le risque potentiel pour le foetus humain n'est pas connu.
Chez les mammifères en lactation, la caspofungine est excrétée dans le lait. On ne sait pas si elle est excrétée dans le lait humain. En conséquence, les femmes traitées par la caspofungine ne doivent pas allaiter.

EFFETS INDÉSIRABLES

Dans les études cliniques, 1440 sujets ont reçu des doses uniques ou multiples de CANCIDAS : 564 patients neutropéniques fébriles (étude sur le traitement empirique), 125 patients ayant une Candidose invasive, 72 patients ayant une aspergillose invasive, 285 patients ayant des infections à Candida localisées, et 394 sujets inclus dans des études de phase 1.
Dans l'étude sur le traitement empirique, les patients avaient reçu une chimiothérapie pour une affection maligne ou avaient subi une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (39 transplantations allogéniques).
Dans les études incluant des patients ayant des infections documentées à Candida, la majorité des patients ayant des infections à Candida invasives présentait des pathologies sous-jacentes graves (par exemple : hémopathie ou autre affection maligne, intervention chirurgicale lourde récente, infection par le VIH) nécessitant de nombreux traitements concomitants.
Les patients inclus dans l'étude Aspergillus non comparative présentaient souvent des pathologies prédisposantes graves (par exemple : greffes de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques, hémopathie maligne, tumeurs solides ou transplantations d'organe) nécessitant de nombreux traitements concomitants.
La phlébite au site d'injection a été un effet indésirable local fréquemment signalé dans toutes les populations de patients.
Les autres réactions locales ont été : érythème, douleur/sensibilité, démangeaisons, suppuration, et sensation de brûlure. Chez l'ensemble des patients traités par CANCIDAS (989 au total), les anomalies cliniques et biologiques signalées ont été habituellement légères et ont rarement conduit à l'arrêt du traitement.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés : [Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/1001, < 1/10)]

- Troubles de la circulation sanguine et lymphatique. Fréquent : anémie.

- Troubles du système nerveux. Fréquent céphalées.

- Troubles cardiaques. Fréquent tachycardie.

- Troubles vasculaires. Fréquent : phlébite/ thrombophlébite, bouffées vasomotrices. Troubles respiratoires, àoraciques et médiastinaux. Fréquent : dyspnée.

- Troubles gastro intestinaux. Fréquent : douleurs abdominales, nausées, diarrhée, vomissements.

- Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés. Fréquent : rash, prurit, sueurs.

- Troubles généraux et accidents liés au site d'administration. Très fréquent : fièvre. Fréquent : douleurs, frissons, complications au niveau de la veine perfusée.
Investigations. Fréquent : élévation des tests hépatiques (ASAT, ALAT, phosphatases alcalines, bilirubine directe et totale), élévation de la créatininémie, diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite, diminution de la kaliémie, hypomagnésémie, hypoalbuminémie, leucopénie, hyperéosinophilie, diminution du nombre de plaquettes, neutropénie, hématurie microscopique, allongement du temps de céphaline, hypoprotéinémie, Proteinurie, allongement du temps de Quick, diminution de la natrémie, leucocyturie et hypocalcémie. L'hypercalcémie a été rapportée comme peu fréquente (> 1/1 000, < 1/100). Des symptômes potentiellement liés à l'histamine ont été signalés incluant des cas de rash, oedème du visage, prurit, sensation de chaleur ou bronchospasme. Des réactions anaphylactiques ont été signalées lors de l'administration de la caspofungine. oedème pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SORA) et images radiographiques d'infiltrats ont été également signalés chez des patients atteints d'aspergillose invasive.
Effets indésirables depuis la mise sur le marché :
Les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis la mise sur le marché :

- Troubles hépatobiliaires. Dysfonctionnement hépatique.

- Troubles généraux et accidents liés au site d'administration. Gonflement et oedème périphérique.
Investigations. Hypercalcémie.

SURDOSAGE

Il a été rapporté que des doses allant jusqu'à 140mg de caspofungine pendant un jour ont été administrées involontairement. Ces événements n'ont pas entraîné d'événements indésirables importants cliniquement. La caspofungine n'est pas éliminée par dialyse.

PHARMACODYNAMIE

L'acétate de caspofungine est un lipopeptide semi synthétique (échinocandine) synthétisé à partir d'un produit de fermentation de Glarea lozoyensis.
L'acétate de caspofungine inhibe la synthèse du bêta (1,3) D-glucane, un constituant essentiel de la paroi cellulaire de nombreux champignons filamenteux et levures.
Le bêta (1,3) D-glucane n'est pas présent dans les cellules de mammifères.
L'activité fongicide de la caspofungine a été démontrée sur Candida.
Des études in vitro et in vivo démontrent que l'exposition à l'Aspergillus à la caspofungine entraîne une lyse et la mort des extrémités des filaments mycéliens et des sites où se produisent la croissance et la division des cellules.
La caspofungine a une activité in vitro sur les espèces d'Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus |N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52], et Aspergillus Candidus [N = 3]). La caspofungine possède également une activité in vitro sur les espèces de Candida (Candida albicans [N = 1032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1] et Candida tropicalis [N = 258]), y compris sur les isolats ayant acquis des mutations de transport de résistance multiples et ceux ayant une résistance acquise ou intrinsèque au fluconazole, à l'amphotéricine B et au 5-flucytosine. Un test de sensibilité a été réalisé selon une modification de la méthode M38-A (pour Aspergillus spp) et de la méthode M27-A (pour Candida spp) mises au point par le « National Committee for Clinical Laboratory Standards » (NCCLS). Des mutants de Candida avec une sensibilité réduite à la caspofungine ont été identifiés chez certains patients au cours du traitement. Cependant, les techniques standardisées pour le test de sensibilité vis-à-vis des agents antifongiques, y compris les inhibiteurs de la synthèse du bêta (1,3) D-glucane, n'ont pas été réalisées. Les valeurs des CMI ne doivent pas être utilisées pour présager de l'évolution clinique, car aucune corrélation entre les valeurs des CMI et l'évolution clinique n'a été établie. Le développement in vitro de la résistance à la caspofungine par les espèces d'Aspergillus n'a pas été identifié.
Au cours de l'expérience clinique limitée, une résistance à la caspofungine chez des patients avec une aspergillose invasive n'a pas été observée.
L'incidence de la résistance à la caspofungine par divers isolats cliniques de Candida et A Aspergillus est inconnue.

• Candidose invasive :
Deux cent trente-neuf patients ont été inclus dans une étude afin de comparer la caspofungine et l'amphotéricine B dans le traitement de la Candidose invasive.
Vingt-quatre patients avaient une neutropénie. Les diagnostics les plus fréquents ont été des infections systémiques (candidémie) (77 %, n = 186) ainsi qu'une péritonite à Candida (8 %, n = 19) ; les patients atteints d'endocardite, d'ostéomyélite ou de méningite à Candida ont été exclus de l'étude.
La caspofungine a été administrée à raison de 50 mg une fois par jour après une dose de charge de 70 mg, tandis que la posologie d'amphotéricine B était de 0,6 à 0,7 mg/kg/j pour les patients non neutropéniques ou de 0,7 à 1,0 mg/kg/j pour les patients neutropéniques.
La durée moyenne de traitement intraveineux était de 11,9 jours avec une fourchette de 1 à 28 jours.
Une réponse favorable nécessitait à la fois la résolution des symptômes et la clairance microbiologique de l'infection à Candida.
L'analyse primaire (analyse ITTM) d'efficacité de la réponse à la fin du traitement IV de l'étude a porté sur deux cent vingt-quatre patients ; les taux de réponse favorable en ce qui concerne le traitement de la Candidose invasive ont été comparables pour la caspofungine (73 % 180/109]) et l'amphotéricine B (62 % [71/115]) [différence 12,7 % (IC 95,6 % - 0,7 ; 26,0)]. Chez les patients ayant une candidémie, les taux de réponse favorable à la fin du traitement IV de l'étude ont été comparables dans le groupe caspofungine (72 % [66/92] et dans le groupe amphotéricine B (63 % [59/94)] dans l'analyse primaire d'efficacité (analyse ITTM) [différence 10,0 % (IC 95,0 % -4,5 ; 24,5)].
Les données chez les patients avec des localisations infectieuses autres que sanguines ont été plus limitées.
Les taux de réponse favorable chez les patients neutropéniques ont été de 7/14 (50 %) dans le groupe caspofungine et de 4/10 (40 %) dans le groupe amphotéricine B. Ces données limitées sont étayées par les résultats de l'étude sur le traitement empirique.
• Aspergillose invasive :
Soixante-neuf patients adultes (âgés de 18 à 80 ans) ayant une aspergillose invasive ont été inclus dans une étude ouverte, non comparative, afin d'évaluer la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité de la caspofungine.
Les patients inclus devaient être soit réfractaires (progression de la maladie ou absence d'amélioration avec d'autres traitements antifongiques administrés pendant au moins 7 jours) (84 % des patients inclus) ou intolérants (16 % des patients inclus) à d'autres traitements antifongiques standards.
La plupart des patients avait une maladie sous-jacente (hémopathie maligne [N = 24], allogreffe de moelle osseuse ou greffe de cellules souches [N = 18], transplantation d'organe [N = 8], tumeur solide [N = 3], ou autres conditions cliniques [N = 10]).
Des définitions rigoureuses, élaborées d'après les « Mycoses Study Group Criteria » ont été utilisées pour le diagnostic d'aspergillose invasive et pour la réponse au traitement (une réponse favorable nécessitait une amélioration cliniquement significative des radiographies, ainsi que des signes et des symptômes).
La durée moyenne de traitement était de 33,7 jours, avec une fourchette de 1 à 162 jours. Un comité d'experts indépendant a déterminé que 41 % (26/63) des patients ayant reçu au moins une dose de caspofungine ont eu une réponse favorable.
Parmi les patients traités plus de 7 jours par la caspofungine, 50 % (26/52) ont eu une réponse favorable.
Les taux de réponse favorable pour les patients qui étaient soit réfractaires soit intolérants à des traitements antérieurs ont été de 36 % (19/53) et 70 % (7/10), respectivement.
Bien que les doses de traitements antifongiques antérieurs de 5 patients inclus comme étant réfractaires, fussent plus basses que celles qui sont généralement administrées pour le traitement de l'aspergillose invasive, les taux de réponse favorable pour ces patients durant le traitement avec caspofungine furent similaires à ceux observés chez les patients qui sont restés réfractaires (2/5 versus 17/48 respectivement).
Les taux de réponse parmi les patients ayant une maladie pulmonaire et extra pulmonaire ont été de 47 % (21/45) et 28 % (5/18), respectivement. Parmi les patients ayant une atteinte extra pulmonaire, 2 des 8 patients qui avaient également une affection certaine, probable ou possible du SNC ont présenté une réponse favorable.

Traitement empirique des patients adultes neutropéniques fébriles : 1111 patients au total avec fièvre persistante et neutropénie ont été inclus dans une étude clinique et traités soit par 50 mg de caspofungine une fois par jour après une dose de charge de 70 mg, soit par de l'amphotéricine B liposomale à 3,0 mg/kg/jour.
Les patients éligibles avaient reçu une chimiothérapie pour affection maligne ou avaient eu une transplantation de cellules souches hématopoïétiques, et avaient une neutropénie (< 500 cellules/mm3 depuis 96 heures) et une fièvre (> 38,0°C) ne répondant pas à une antibiothérapie par voie parentérale depuis au moins 96 heures.
Les patients devaient être traités jusqu'à 72 heures après la résolution de la neutropénie, pendant une durée maximale de 28 jours.
Toutefois, les patients avec une infection fongique documentée pouvaient être traités plus longtemps.
Si le médicament était bien toléré mais que la fièvre du patient persistait et que l'état clinique se détériorait après 5 jours de traitement, la posologie du médicament de l'étude pouvait être augmentée à 70 mg/jour de caspofungine (13,3 % des patients traités) ou à 5,0 mg/kg/jour d'amphotéricine B liposomale (14,3 % des patients traités). Il y a eu 1095 patients inclus dans l'analyse principale d'efficacité mesurée en réponse globale favorable et réalisée en Intention de Traiter Modifiée (analyse ITTM) ; la caspofungine (33,9 %) a été aussi efficace que l'amphotéricine B liposomale (33,7 %) [ différence 0,2 % (IC 95,2 % - 5,6 ; 6,0)].
Une réponse globale favorable devait satisfaire chacun des 5 critères :
(1) succès thérapeutique quelle que soit l'infection fongique initiale (caspofungine 51,9 % [14/27], amphotéricine B liposomale 25,9 % [7/27]),
(2) absence de survenue d'infection fongique au cours du traitement ou dans les 7 jours après la fin du traitement (caspofungine 94,8 % [527/556], amphotéricine B liposomale 95,5 % [515/539]),
(3) survie à 7 jours après la fin du traitement de l'étude (caspofungine 92,6 % [515/556], amphotéricine B liposomale 89,2 % [481/5391),
(4) absence de sortie d'étude due à une toxicité liée à ce médicament ou à un manque d'efficacité (caspofungine 89,7 % [499/556]), amphotéricine B liposomale 85,5 % [461/539], et
(5) disparition de la fièvre au cours de la période de neutropénie (caspofungine 41,2 % [229/556], amphotéricine B liposomale 41,4 % [223/539]). Les taux de réponse à la caspofungine et à l'amphotéricine B liposomale pour des infections initiales causées par les Aspergillus spp ont été, respectivement de 41,7 % (5/12) et 8,3 % (1/12), et par les Candida spp de66,7 % (8/12) et 41,7 % (5/12).
Des infections par des champignons et des levures rares, Trichosporon sp. (1), Fusarium sp. (1), Mucor sp. (1) et Rhizopus sp. (1) sont survenues chez des patients du groupe caspofungine.

PHARMACOCINETIQUE

• Distribution.
La caspofungine est fortement liée à l'albumine. La fraction non liée de ne dans le plasma varie de 3,5 % chez des volontaires sains à 7,6 % chez des patients ayant une candidose invasive. La distribution dans l'organisme joue un rôle prédominant dans la pharmacocmétique plasmatique de la caspofungine et est l'étape contrôlant à la fois les phases alpha- et bêta de distribution. La distribution dans les tissus a atteint un pic à 1,5 2 jours après l'administration lorsque 92 % de la dose a été distribuée dans les tissus. Il est probable qu'une petite fraction de la caspofungine fixée dans les tissus retourne ultérieurement dans le plasma sous forme de composant apparenté. Par conséquent, l'élimination se produit en l'absence d'équilibre de distribution, et une estimation correcte du volume de distribution de la caspofungine est impossible à obtenir.

• Métabolisme.
La caspofungine subit une dégradation spontanée en un composé cyclique ouvert. Elle est métabolisée ensuite par hydrolyse peptidique et N-acétylation. Deux composés intermédiaires, formés pendant la dégradation de la caspofungine en ce composé cyclique ouvert, forment des liaisons covalentes qui se fixent faiblement de façon Irréversible aux protéines plasmatiques. Les études in vitro montrent que la caspofungine n'est pas un inhibiteur des enzymes 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 du cytochrome P 450. Dans les études cliniques, la caspofungine n'a pas induit ou inhibé le métabolisme du CYP3A4 vis-à-vis d'autres médicaments. La caspofungine n'est pas un substrat pour la P-glycoprotéine et ne représente qu'un substrat médiocre pour les enzymes du cytochrome P450.

• Elimination et excrétion.
L'élimination de la caspofungine du plasma est lente, la clairance oscillant de 10 à 12ml/min. Après perfusion intraveineuse unique d'une durée d'une heure la concentration plasmatique de caspofungine diminue en plusieurs phases. Une brève phase alpha intervient immédiatement après la perfusion, suivie par une phase bêta dont la demi-vie varie de 9 à 11 heures. Une phase gamma supplémentaire survient également et sa demi-vie est de 45 heures. C'est le phénomène de distribution, plus que le phénomène d'excrétion ou de biotransformation, qui est le mécanisme essentiel influençant la clairance plasmatique. Approximativement 75 % d'une dose marquée par un isotope radioactif était retrouvée 27 jours après son administration : 41 % dans les urines et 34% dans les fèces. L'excrétion et la biotransformation de la caspofungine sont faibles durant les 30 premières heures qui suivent l'administration. L'excrétion est lente et la demi-vie terminale de la radioactivité a été de 12 à 15 jours. Une faible quantité de caspofungine est excrétée sous forme inchangée dans les urines (environ 1,4 % de la dose). La caspofungine présente une pharmacocinétique modérément non-linéaire mais une accumulation accrue lorsque la dose croît, et une dose-dépendance temporelle pour atteindre un état d'équilibre lors de l'administration de doses multiples.

Populations spéciales.
Une augmentation de l'exposition à la caspofungine a été observée chez les patients atteints d'insuffisance rénale et d'une insuffisance hépatique modérée, chez les sujets de sexe féminin et chez les sujets âgés. Généralement, l'augmentation a été modeste et insuffisante pour nécessiter un ajustement de la posologie. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée ou pesant un poids important, un ajustement de la posologie peut être nécessaire (voir ci-dessous).

- Poids : chez des patients atteints de candidose, on a observé que le poids a une influence sur les données pharmacocinétiques de la caspofungine. Les concentrations plasmatiques diminuent lorsque le poids augmente. Il est prévisible que l'exposition moyenne chez un patient pesant 80 kg soit environ 23 % inférieure à celle d'un patient pesant 60 kg (voir rubrique 4.2).

- Insuffisance hépatique : chez des patients ayant une insuffisance hépatique légère et modérée, les ASC ont été augmentées de 20 et 75 %, respectivement. Il n'y a pas d'expérience clinique en cas d'insuffisance hépatique grave. Dans une étude à doses multiples, une réduction de la dose quotidienne à 35 mg en cas d'insuffisance hépatique modérée a permis d'obtenir une ASC similaire à celle observée chez des sujets dont la fonction hépatique est normale et qui reçoivent le traitement standard (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale : dans une étude clinique menée chez des volontaires atteints d'Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50 à 80 ml/min), la pharmacocinétique de la caspofungine à doses uniques de 70 mg a été similaire à celle des témoins. En insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 31 à 49 ml/min), grave (clairance de la créatinine 5 à 30 ml/min), ou terminale (clairance de la créatinine < 10 ml/min et sous dialyse) les concentrations plasmatiques de caspofungine après dose unique se sont trouvées augmentées de façon modérée (fourchette : 30 à 49 % pour l'ASC). Cependant, pour les patients atteints de candidose invasive, de candidose oesophagienne ou d'aspergillose invasive recevant des doses quotidiennes multiples de CANCIDAS 50 mg, une insuffisance rénale légère à grave n'a pas entraîné d'effet significatif sur les concentrations de caspofungine. Aucun ajustement de posologie n'est donc nécessaire pour les patients ayant une insuffisance rénale. La caspofungine n'est pas éliminée par dialyse, et par conséquent une dose supplémentaire n'est pas nécessaire à la suite d'une hémodialyse.

- Sexe : les concentrations plasmatiques de caspofungine ont été en moyenne de 17-38 % plus élevées chez la femme que chez l'homme.

- Sujets âgés : une augmentation modeste de l'ASC (28 %) et de la C241, (32 %) a été observée chez les sujets masculins âgés comparés à des sujets masculins jeunes. Chez les patients traités de façon empirique ou ayant eu une candidose invasive, un même effet modeste de l'âge a été constaté chez les patients plus âgés par rapport aux plus jeunes.

- Race : les données pharmacocinétiques des patients indiquent que l'on n'a observé aucune différence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de caspofungine chez les patients de race caucasienne et noire ou chez les sujets hispaniques et métis.

Données de sécurité précliniques

Des études de toxicité à doses répétées menées chez le rat et le singe et utilisant des doses intraveineuses s'élevant jusqu'à 7-8 mg/kg ont montré des réactions au site d'injection chez les deux espèces, des signes de libération d'histamine chez le rat, et des preuves d'effets indésirables concernant le foie chez le singe. Des études de toxicité sur le développement du rat ont montré que la caspofungine provoque une diminution de poids du foetus et une incidence accrue d'ossification incomplète des vertèbres, du sternum et des os du crâne à la dose de 5 mg/kg. Celle-ci était aussi associée à des effets indésirables chez les rates gestantes notamment une libération d'histamine. Une formation des côtes cervicales a été également notée à une fréquence accrue. Dans une série de tests in vitro, le potentiel génotoxique de caspofungine, s'est avéré négatif. Il en a été de même pour le test chromosomique in vivo sur moelle osseuse de souris. Aucune étude à long terme n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène.