ATORVEX

ATORVEX® 

Atorvastatine.

IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

FORMES ET PRÉSENTATIONS

ATORVEX 10mg boite de 30 comprimés pellicules (AMM :9073451),

ATORVEX 20mg boite de 30 comprimés pellicules (AMM : 9073452),

INDICATIONS

• Indications biologiques : Réduction des hypercholestérolémies pures (type lia) ou mixtes (type Mb et III) en complément d'un régime adapté. Hypercholestérolémie familiale homozygote, en addition à d'autres traitements hypolipémiants (notamment LDL aphérèse) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.
• Indications basées sur des études cliniques d'intervention : Réduction des événements coronaires chez des patients hypertendus traités avec 3 facteurs de risque en prévention primaire, avec ou sans hyperlipidémie associée. Prévention des événements coronaires et cérébrovasculaires chez des patients diabétiques de type 2 avec un autre facteur de risque.avecou sans hyperlipidémie associée.  

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION

- Un régime est indispensable.
- La posologie initiale qui permet un contrôle satisfaisant chez la majorité des patients est de 10 mg/jour en une prise unique à tout moment de la journée, indépendamment des repas. Une réponse thérapeutique est obtenue en 2 semaines et est maximale après 4 semaines. Si nécessaire, l'adaptation posologique se fera à intervalles d'au moins 4 semaines, en fonction de l'évolution de la cholestérolémie.
- La posologie usuelle est de 10 mg/jour, voire 20 mg/jour, dans les hypercholestérolémies modérées. Des posologies plus élevées peuvent être nécessaires dans les formes sévères, notamment dans les formes familiales homozygotes. La dose maximale recommandée est de 80 mg.
- Chez l'Insuffisant rénal et le sujet âgé, il n'apparaît pas nécessaire d'ajuster la dose. L'atorvastatine peut être associée aux chélateurs des acides biliaires.

CONTRE-INDICATIONS

• Absolues :

- Hypersensibilité à l'un des constituants du médicament ;

- Affection hépatique évolutive;

- Elévation prolongée des transaminases sériques découverte lors de surveillance des tests hépatiques, association à : Itraconazole, kétoconazole, télithromycine, stiripentol et delavirdine ; femme qui allaite.

• Relatives :

- Association aux fibrates.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

La découverte d'une grossesse survenue sous traitement, nécessite l'interruption du traitement. En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase.
- Surveillance hépatique : Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être pratiquées avant le début du traitement, puis régulièrement après l'instauration de celui-ci, ainsi qu'en cas de signes ou de symptômes évocateurs d'une altération hépatique. La surveillance des transaminases sera plus fréquente en cas de prescription des doses les plus élevées. En cas d'élévation des transaminases ALAT ou ASAT, une surveillance s'impose jusqu'à résolution de l'anomalie. En cas d'augmentation persistante au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale, il est nécessaire d'Interrompre le traitement. L'atorvastatine doit être utilisée avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool et/ou présentant des antécédents d'affection hépatique.
- Effets musculaires : L'atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase, peut affecter les muscles squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies.Ces atteintes musculaires peuvent rarement évoluer vers une rhabdomyolyse, caractérisée par des taux élevés de CPK (plus de 10 fois la limite supérieure de la normale), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale et être fatale dans certains cas. Un dosage régulier des taux de CPK ou d'autres enzymes musculaires n'est pas recommandé chez les patients asymptomatiques traités par statine. Cependant, le dosage des CPK est recommandé avant toute initiation d'un traitement par une statine chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse ainsi que chez ceux présentant des symptômes musculaires pendant un traitement par une statine.

- Avant traitement : prendre des précautions si facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de CPK doit être mesuré dans les situations suivantes : (insuffisance rénale ; antécédent personnel ou familial de maladies musculaires génétiques, antécédent personnel de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate, abus d'alcool, hypothyroïdie, patients âgés (> 70 ans) ± autres facteurs de risque musculaire. Dans ces situations, il est nécessaire de bien évaluer le bénéfice/risque du traitement et de bien surveiller le patient au plan clinique. Si le taux initial de CPK est significativement élevé (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale), le traitement ne sera pas instauré.

- Mesure de la CPK : La CPK ne doit pas être mesurée après un exercice physique important ni en présence d'une autre cause possible d'augmentation de la CPK, car cela rendrait difficile l'interprétation des résultats. En cas d'élévation significative de la CPK (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale) avant le traitement, celle-ci devra être systématiquement recontrôlée dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats. Si le taux initial de CPK > 5 fois la normale est confirmé, le traitement ne devra pas être initié.

- Pendant le traitement : Demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elles s'accom¬pagnent de malaise ou de fièvre. Si les symptômes apparaissent alors qu'un patient est sous traitement, un dosage de CPK doit être effectué, si le taux de CPK est significativement élevé (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale), le traitement doit être interrompu ; si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CPK ne dépasse pas 5 fois la limite supérieure de la normale. SI les symptômes disparaissent et que le taux de CPK redevient normal, la réintroduction de l'atorvastatine ou d'une autre statine à la dose la plus faible peut être envisagée sous surveillance étroite ; le traitement par atorvastatine doit être interrompu en cas d'élévation cliniquement significative du taux de CPK (plus de 10 fois la limite supérieure de la normale) ou de diagnostic ou de suspicion de rhabdomyolyse. Dans le traitement des hypercholestérolémies familiales homozygotes, il n'existe à l'heure actuelle que peu de données chez l'enfant.

INTERACTIONS

• Contre-indiquées :
Itraconazole, kétoconazole (par extrapolation à partir de l'itraconazole), stiripentol, Delavirdine, Télithromycine : risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'atorvastatine).
• Déconseillées :
Fibrates, gemfibrozil : risque d'addition d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse.
• Nécessitant des précautions d'emploi :
Anticoagulants oraux : augmentation de l'effet de l'anticoagu¬lant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral. Vérapamil, diltiazem, Érythromycine, clarithromycine, Ciclosporine, Inhibiteurs de protéases : risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l'atorvas¬tatine. Utiliser des doses plus faibles d'atorvastatine. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.
• A prendre en compte :
Jus de pamplemousse l'augmentation des concentrations plasmatiques de l'hypolipémiant,avec risque de survenue d'effets indésirables, notamment musculaires. Par ailleurs, il n'a pas été observé d'interaction significative avec le propranolol et la digoxine, lors d'études effectuées chez le volontaire sain.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

GROSSESSE
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de l'atorvastatine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse. Il n'y a pas d'indication à la prescription d'inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase au cours de la grossesse, et la découverte fortuite d'une grossesse survenue en cours de traitement nécessite l'interruption de celui-ci.

ALLAITMENT
L'atorvastatine passant dans le lait maternel, le traitement est contre-indiqué en période d'allaitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables sont généralement discrets et transitoires :

• Fréquents (> 1 /100) :
Insomnie, hypoesthésie, paresthésie, vertiges, céphalées, nausées, diarrhées, douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, flatulences, prurit, éruption .myalgie, arthralgie, douleur dorsale, asthénie, douleurs thoraciques, élévation des enzymes hépatiques : ASAT, ALAT (principalement en relation avec une cholestase) et augmentation des CPK.
• Peu fréquents (> 1/1000) :
Thrombocytopénie, réaction d'hypersensibilité (urticaire) .hypoglycémie,hyperglycémie, anorexie, prise de poids , neuropathie périphérique, amnésie , acouphènes , vomissements , alopécie , impuissance , malaise.
• Rares (> 1/10000) :
Pancréatite, hépatite, ictère cholestatique, éruption bulleuse, myosite, crampes musculaires, oedème, oedème périphérique.
• Très rares (< 1/10000) :
oedème de Quincke, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell ; rhabdomyolyse, myopathie, tendinopathies parfois compliquées de rupture.

SURDOSAGE

Aucun traitement spécifique.
La prise en charge doit être, selon les besoins, symptomatique et faire appel aux mesures de support. En raison de l'Importante liaison du produit aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse n'est vraisemblablement pas à même d'augmenter significativement la clairance de l'atorvastatine.

PHARMACODYNAMIE

Abaisse la cholestérolémie et les taux plasmatiques de lipoprotéines par le biais d'une inhibition de l'HMG Co-A réductase et de la synthèse hépatique du cholestérol.

PHARMACOCINETIQUE

• Absorption :
Rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1 à 2 h. L'importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine Inchangée est d'environ 12 % et la biodisponibilité systémique de l'inhibition de l'HMG Co-A réductase est de l'ordre de 30%. La faible biodisponibilité systémique est attribuée à une dégradation présystémique dans la muqueuse gastro-Intestinale et/ou à un effet de premier passage hépatique.
• Distribution :
Le volume de distribution de l'atorvastatine est très élevé (de l'ordre de 600 litres) et la liaison aux protéines plasmatiques forte (de l'ordre de 95 %).
• Métabolisme :
Sous l'effet du cytochrome P450 3A4, l'atorvastatine est métabolisée en dérivés ortho et parahydroxylés et en différents produits de bêta-oxydation. Les métabolites actifs sont responsables d'environ 70 % de l'activité inhibitrice de l'HMG Co-A réductase circulante.
• Élimination :
L'atorvastatine est essentiellement éliminée par voie biliaire, après métabolisme hépatique et/ou extrahépatique. Le produit ne semble toutefois pas subir un cycle entérohépatique significatif. La demi-vie moyenne d'élimination de l'atorvastatine inchangée est d'environ 14 heures chez l'homme. La demi-durée d'inhibition de l'HMG Co-A réductase est d'environ 20 à 30 heures, en raison de la contribution des métabolites actifs, et celle associée à la radioactivité totale peut atteindre 62,5 heures.