APROVEL

Irbésartan.

IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

FORMES ET PRÉSENTATIONS

- Comprimé à 150 mg (biconvexe, ovale, avec un coeur sur une face, et le numéro 2772 gravé sur l'autre face; blanc à blanc crème) : Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées.

- Comprimé à 300 mg (biconvexe, ovale, avec un coeur sur une face, et le numéro 2773 gravé sur l'autre face ; blanc à blanc crème): Boite de 28, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION
Irbésartan (DC1) : 150mg p cp et 300 mg p cp.

Excipients (communs) : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisér croscarmellose sodique, silice colloïdale hydratée, stéarate de magnésium, poloxamère 188.

CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

INDICATIONS

- Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

- Traitement de l'atteinte rénale des patients hypertendus diabétiques de type 2, dans le cadre de la prise en charge thérapeutique antihypertensive (cf Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

POSOLOGIE

La posologie initiale et d'entretien habituelle recommandée est de 150 mg, administrée en une seule prise par jour, au cours ou en dehors des repas. Aprovel à la dose de 150 mg une fois par jour permet généralement un meilleur contrôle de la pression artérielle sur 24 heures que la dose de 75 mg. Cependant, l'initiation du traitement avec 75 mg par jour pourra être envisagée, particulièrement chez les patients hémodialysés ou les patients âgés de plus de 75 ans.

- Chez les patients insuffisamment contrôlés à la dose de 150 mg une fois par jour, la posologie peut être augmentée à 300 mg ou un autre agent antihypertenseur peut être ajouté. En particulier, il a été démontré que l'addition d'un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide a un effet additif avec Aprovel (cf Interactions).

- Chez les patients hypertendus diabétiques de type 2, le traitement doit être initié à la dose de 150 mg d'irbésartan une fois par jour et augmenté à 300 mg une fois par jour, dose d'entretien préférable pour le traitement de l'atteinte rénale. La démonstration du bénéfice rénal d'Aprovel chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 est basée sur des études dans lesquelles l'irbésartan était utilisé, si nécessaire, en addition à d'autres antihypertenseurs pour atteindre un objectif tensionnel (cf Pharmacodynamie).
- Insuffisance rénale : aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Une dose de départ plus faible (75 mg) devra être envisagée chez les patients sous hémodialyse.

- Hypovolémie : l'hypovolémie et/ou la déplétion hydrosodée devront être corrigées préalablement à l'administration d'Aprovel.

- Insuffisance hépatique : aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas d'expérience clinique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

- Sujet âgé : en dehors du sujet âgé de plus de 75 ans, chez lequel le traitement pourra être initié à la dose de 75 mg/j, aucune adaptation posologique n'est habituellement nécessaire chez le sujet àgé.Enfant :La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Aprovel n'ont pas été établies chez l'enfant.

CONTRE-INDICATIONS

- Hypersensibilité à l'un des composants du produit (cf Composition).
- 2e et 3e trimestre de la grossesse (cf Grossesse/Allaitement).
- Allaitement (cf Grossesse/ Allaitement).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

• Hypovolémie : une hypotension symptomatique,en particulier après la première dose, peut survenir chez les patients présentant une déplétion sodée et/ ou une hypovolémie secondaire à un traitement diurétique intensif, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies devraient être corrigées avant l'administration d'Aprovel.
• Hypertension artérielle rénovasculaire : il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique reçoivent des médicaments qui agissent sur le système rénine-anglotensine-aldostérone. Bien que cela n'ait pas été documenté avec Aprovel, un phénomène similaire est à prévoir avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine il.

• Insuffisance rénale et transplantation rénale : quand Aprovel est utilisé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, un contrôle périodique du potassium et de la créatinine sériques est recommandé. Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation d'Aprovel chez les patients ayant eu une transplantation rénale récente. Patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant une atteinte rénale idans une analyse faite sur une étude menée chez des patients ayant une atteinte rénale avancée, les effets de l'irbésartan à la fois sur les événements rénaux et cardiovasculaires n'ont pas été uniformes à travers tous les sous-groupes. En particulier, ils sont apparus moins favorables chez les femmes et chez les patients non blancs (cf Pharmacodynamie],

• Hyperkaliémie : comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, une hyperkaliémie peut survenir au cours d'un traitement par Aprovel, en particulier en présence d'une insuffisance rénale, d'une protéinurie avérée liée à une atteinte rénale due au diabète, et/ou d'une insuffisance cardiaque. Un contrôle rapproché du potassium sérique chez ces patients à risque est recommandé (cf Interactions).

• Lithium : l'association du lithium et d'Aprovel est déconseillée (cf Interactions). Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique : comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients soufrant de sténose aortique ou mitrale, ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

• Hyperaldostéronisme primaire: les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation d'Aprovel n'est pas recommandée.

• Général : chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, à une hyperazotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë.

- Comme avec n'importe quels agents antihypertenseurs, une baisse brutale de la pression artérielle chez des patients porteurs d'une cardiopathie ischémique ou d'une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
- Comme observé avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'irbésartan et les autres antagonistes de l'angiotensine semblent moins efficaces pour baisser la pression artérielle chez les sujets noirs par rapport aux sujets non noirs, probablement à cause d'une plus forte prévalence d'un taux de rénine bas dans la population hypertendue noire (cf Pharmacodynamie).

CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES
Les effets de l'irbésartan sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés mais en se basant sur les propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que l'irbésartan affecte cette aptitude.
Lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent survenir lors du traitement.

INTERACTIONS

- Diurétiques et autres antihypertenseurs: d'autres agents antihypertenseurs peuvent augmenter les effets hypotenseurs de l'irbésartan. Cependant, Aprovel a été associé sans problème à d'autres antihypertenseurs tels que des bêtabloquants, des antagonistes calciques à longue durée d'action et des diurétiques thiazidiques. Un traitement antérieur par des diurétiques à une dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque d'hypotension lorsqu'un traitement par Aprovel est mis en route (cf Mises en garde/ Précautions d'emploi).Supplémentation en potassium ou diurétiques épargneurs de potassium ;en vertu de l'expérience acquise avec les autres substances intervenant dans le système rénine-angio-tensine, l'administration concomitante d'Aprovel avec des diurétiques d'épargne potassique, une supplémentation en potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments qui peuvent augmenter les taux de potassium sérique (par exemple héparine) peut entraîner une élévation de la kaliémie et donc n'est pas recommandée (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

- Lithium :des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été rapportées avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Des effets similaires ont été très rarement rapportés avec l'irbésartan. Par conséquent, cette association est déconseillée (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). Si l'association se révèle nécessaire, une surveillance stricte de la lithé-mie est recommandée.

- Anti-inflammatoires non stéroïdiens :comme avec les autres antihypertenseurs, les effets antihypertenseurs de l'irbésartan peuvent être atténués par les anti-inflammatoires non stéroïdiens. Autres informations sur les interactions médicamenteuses : la pharmacocinétique de la digoxine n'a pas été modifiée lors de l'administration simultanée d'une dose de 150 mg d'irbésartan chez l'homme sain. La pharmacocinétique de l'irbésartan n'est pas modifiée en cas d'administration simultanée d'hydrochlorothiazide. L'irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 glucuronyltransterase entraîne des interactions cliniquement significatives. In vitro, des interactions ont été observées entre l'irbésartan, la warfarine, la tolbutamide (substrat du CYP2C9) et la nifédipine (inhibiteur du CYP2C9). Cependant, il n'a pas été observé d'interactions pharmacocinétique et pharmacodynamique significatives quand l'irbésartan a été coadministré avec la warfarine chez l'homme sain. La pharmacocinétique de l'irbésartan n'est pas modifiée en cas d'administration de la nifédipine Les effets des inducteurs de CYP2C9 tels que la rifampicine sur la pharmacocinétique de l'irbésartan n'ont pas été évalués. Les données expérimentales in vitro ne laissent supposer aucune interaction prévisible entre les substances dont le métabolisme est lié aux isoenzymes du cytochrome P450 CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

GROSSESSE
Par mesure de précaution, l'irbésartan ne devra, de préférence, pas être utilisé pendant le premier trimestre de la grossesse. Un changement pour un traitement alternatif adapté devra être effectué avant d'envisager une grossesse. Durant les deuxième et troisième trimestres, les substances qui agissent directement sur le système rénine-angiotensine peuvent provoquer une insuffisance renaît foetale ou néonatale, une hypoplasie crânienne foetale et même une mort foetale, aussi l'irbésartan est contre-indiqué au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. Si une grossesse est diagnostiquée, l'irbésartan devra être arrêté dès que possible, le crâne et la fonction rénale devron' être contrôlés par échographie si, par inadvertance, le traitement a été pris pendant une longue période.

ALLAITEMENT

Aprovel est contre-indiqué pendant l'allaitement. On ne sait pas si l'irbésartan est excrété dans le lait maternel humain. L'irbésartan est excrété dans le lait des rates allaitantes (cf Contre-indications).

EFFETS INDÉSIRABLES

La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie selon la convention suivante : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000,< 1/1000) ; très rare (< 1/10 000).

- Hypertension : Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, menés chez des patients hypertendus, l'incidence globale des événements indésirables ne présente pas de différence entre le groupe traité par irbésartan (56,2 %) et le groupe recevant un placebo (56,5 %).
Les interruptions de traitement dues aux événements indésirables d'ordre clinique ou biologique sont moins fréquentes chez les patients traités par irbésartan (3,3 %) que chez les patients sous placebo (4,5 %) L'incidence des événements indésirables est indépendante de la posologie (dans la fourchette de: posologies recommandées), du sexe, de l'âge, de la race ou de la durée du traitement.
• Dans les étude; contrôlées versus placebo, dans lesquelles 1965 patients ont reçu de l'irbésartan, les effets indésirables suivants ont été rapportés :
- Troubles du système nerveux : Fréquents : vertiges.

- Troubles cardiaques : Peu fréquents : tachycardie.

- Troubles vasculaires : bouffées vasomotrices.

- Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : toux.

- Troubles gastro-intestinaux : Fréquents : nausées, vomissements. Peu fréquents : diarrhées, dyspepsie brûlures d'estomac.

- Troubles des organes de reproduction et des seins : Peu fréquents ; dysfonctionnement sexuel.

- Troubles généraux et accident: liés au site d'administration: Fréquents: fatigue. Peu fréquents: douleurs thoraciques. Investigations Fréquents : des augmentations significatives de la créatine kinase plasmatique ont été observée: fréquemment (1,7 %) chez les sujets traités par irbésartan. Aucune de ces augmentations n'a été associée à des événements musculosquelettiques cliniquement identifiables.

Hypertension et diabète de type 2 avec atteinte rénale : En plus des effets indésirables mentionnés pour l'hypertension, chez les patients hypertendus diabétiques ayant une microalbuminurie et une fonction rénale normale des vertiges orthostatiques et des hypotensions orthostatiques ont été rapportés chez 0,5 % (c'est à-dire, peu fréquemment) des patients, mais en excès par rapport au placebo.
• Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie patente, les effets in désirables suivants ont été rapportés en plus chez > 2 % des patients et en excès par rapport ai placebo : 

- Troubles du système nerveux : Fréquents: vertiges orthostatiques.

- Troubles vasculaires Fréquents : hypotension orthostatique.

- Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os Fréquents : douleurs musculosquelettiques.

- Investigations : Une hyperkaliémie est survenue plus souvent chez les patients diabétiques traités par irbésartan que chez ceux traités par placebo.

Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une microalbuminurie et une fonction rénale normale, une hyperkaliémie (>- 5,5 mEq/l) est survenue chez 29,4 % (c'est-à-dire très fréquemment) des patients du groupe irbésartan 300 mg et chez 22 % des patients du groupe placebo.

Chez les patient hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie patente, une hyperkaliémie (>= 5,5 mEq/l) est survenue chez 46,3 % (c'est-à-dire très fréquemment) des patients du groupe irbésartan et 26,3 % des patients du groupe placebo. Une diminution de l'hémoglobine non cliniquement significative, a été observée chez 1,7 % (c'est-à-dire fréquemment) des patients hypertendus ayant une atteinte rénale diabétique avancée traitée par l'irbésartan.
• De plus, depuis la mise sur le marché de l'irbésartan, les effets indésirables suivants ont été rapportés :

- Troubles de système immunitaire : Rares : comme avec les autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, de rares cas de réactions d'hypersensibilité, tels que rash, urticaire, angio-oedème, ont été rapportés.

- Troubles du métabolisme et de la nutrition: Très rares :hyperkaliémie.

- Troubles du système nerveux : Très rares : céphalées.

- Troubles de l'oreille et du conduit auditif : Très rares : acouphènes

- Troubles gastro-intestinaux : Très rares: dysgueusie.

- Troubles hépatobiliaires : Très rares : anomalie de la fonction hépatique, hépatite.

- Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et osseux : Très rares : myalgie, arthralgie.

- Troubles rénaux et urinaires : Très rares : altération de la fonction rénale incluant des cas isolés d'insuffisance rénale aiguë chez des patients à risque (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

SURDOSAGE

Aucune toxicité n'a été rapportée suite à l'exposition d'adultes à des doses allant jusqu'à 900 mg/jour pendant 8 semaines. En cas de surdosage, les signes cliniques les plus probables seraient une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir.
Aucune information spécifique n'est disponible sur le traitement en cas de surdosage par l'irbésartan.

- Le patient doit être placé sous étroite surveillance et un traitement symptomatique et de soutien devrait être instauré.

- Des mesures telles que l'induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées.

- Le charbon activé peut être utile dans le traitement du surdosage.

- L'irbésartan n'est pas hémodialysable.

PHARMACODYNAMIE

• Mécanisme d'action :

L'irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine II (type ATI) actif par voie orale. Il bloque tous les effets de l'angiotensine II, faisant intervenir les récepteurs ATI indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine II. L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine II (ATI) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine II, et une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'est pas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées. L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase II), enzyme qui génère la formation d'angiotensine II et qui dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pas une activation métabolique pour être actif.
• Efficacité clinique:
- Hypertension: l'irbésartan abaisse la pression artérielle er entraînant des changements minimes de la fréquence cardiaque. La baisse de la pression artérielle est dose-dépendante avec une tendance vers un plateau aux doses supérieures à 300 mg, en une seule prise par jour. Des doses de 150 à 300 mg,en une prise quotidienne, abaissent les valeurs de la pression artérielle, en position couchée ou assise, en moyenne de 8-13/5-8 mm Hg (PAS/PAO) à la 24e heure après la prise (vallée). Cette baisse est supérieure à celle observée sous placebo. La baisse maximale de la pression artérielle est obtenue dans les 3 à 6 heures après l'administration du produc L'effet antihypertenseur se maintient pendant au moins 24 heures. A 24 heures, la baisse de la pression artérielle est encore de 60 à 70 % des chiffres diastolique et systolique au pic, aux doses recommandées. Une dose de 150 mg, en une prise par jour, produit des effets similaires sur la pression artérielle moyenne sur 24 heures que la même dose repartie en 2 prises par jour. L'effet antinypertenseur d'Aprovel se manifestent en une a deux semaines, l'effet maximal étant observé quatre à six semaines après le début du traitement. Les effets antihypertenseurs se maintiennent lors des traitements au long cours. La pression artérielle revient progressivement à son état initial après arrêt du traitement. Un arrêt du traitement n'entraîne pas d'effet rebond. Les effets antihypertenseurs de l'irbésartan et des diurétiques thiazidiques sont additifs. Chez les patients qui ne sont pas contrôlés de façon adéquate par l'irbésartan seul, l'addition d'une faible dose d'hydrochlorothiazide (12,5 mg) à l'irbésartan en une prise quotidienne produit une baisse plus importante de la PA, ajustée par rapport au placebo, 24 heures après la prise (vallée), de 7-10/3-6 mm Hg (PAS/PAD).
L'efficacité d'Aprovel est indépendante de l'âge ou du sexe.
Comme pour les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients noirs hypertendus présentent une réponse notablement moindre à l'irbésartan administré seul. Quand l'irbésartan est administré en association avec une faible dose d'hydrochlorothiazide (par exemple 12,5 mg par jour), la réponse antihypertensive des patients noirs rejoint celle des patients blancs. Il n'y a pas d'effet clîniquement significatif sur l'uricémie ou sur l'uricurie.
- Hypertension et diabète de type 2 avec atteinte rénale: l'étude « Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) » montre que l'irbésartan ralentit la progression de l'atteinte, rénale chez des patients ayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie avérée. IDNT est une étude de morbimortalité en double aveugle, contrôlée, comparant Aprovel, amlodipine et un placebo. Les effets à long terme (en moyenne 2,6 ans) d'Aprovel sur la progression de l'atteinte rénale et sur la mortalité toute cause ont été étudiés chez 1715 patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant une protéinurie >= 900 mg/jour et une créatininémie comprise entre 1 et 3 mg/dl. Les patients ont reçu des doses progressives, en fonction de la tolérance, de 75 mg jusqu'à une dose d'entretien de 300 mg d'irbésartan, de 2,5 mg jusqu'à une dose de 10 mg d'amlodipine, ou un placebo. Dans tous les groupes de traitement, les patients ont reçu en général 2 à 4 antihypertenseurs (par exemple diurétiques, bêtabloquants, alpha-bloquants) afin d'atteindre un objectif tensionnel prédéfini <= 135/85 tnmHg ou une réduction de 10 mmHg de la pression artérielle systolique si celle-ci était > 160 mmHg à l'état basal. Soixante pour cent (60 %) des patients du groupe placebo ont atteint cet objectif tensionnel, et respectivement 76 % et 78 % dans les groupes irbesartan et amlodipine. L'irbésartan a réduit significativement le risque relatif du critère principal combiné: doublement de la créatininémie, insuffisance rénale terminale (IRT) ou mortalité toute cause. Environ 33 % des patients du groupe irbesartan ont atteint ce critère principal combiné rénal comparativement à 39 % et 41 % dans les groupes placebo et amlodipine (réduction du risque relatif de 20 % versus placebo [P = 0,024] et réduction du risque relatif de 23 % par rapport à l'amlodipine [p = 0,006]). Lors de l'analyse individuelle des composants du critère principal, aucun effet sur la mortalité toute cause n'a été observé,alors qu'une tendance positive sur la réduction de l'IRT et une réduction significative du doublement de la créatininémie ont été observées. L'effet du traitement a été évalué dans des sous-groupes tenant compte du sexe, de la race, de l'âge, de la durée du diabète,de la pression artérielle à l'état basal, de la créatininémie et du taux d'albuminurie.
Chez les femmes et dans le sous-groupe des patients noirs, qui représentaient respectivement 32 % et 26 % de la population totale de l'étude, le bénéfice rénal n'était pas évident, bien que les intervalles de confiance ne l'aient pas exclu. De même, pour le critère secondaire constitué des événements cardiovasculaires fatals ou non, il n'y a pas eu de différence entre les trois groupes sur la population totale, alors qu'une augmentation de l'incidence d'infarctus du myocarde non mortels a été observée chez les femmes et qu'une diminution de l'incidence d'infarctus du myocarde non mortels a été observée chez les hommes dans le groupe irbesartan versus le traitement comportant le placebo. Une augmentation de l'incidence d'infarctus du myocarde non mortels et d'accidents vasculaires cérébraux a été observée chez les femmes dans le groupe de traitement comportant irbesartan versus le groupe de traitement comportant amlodipine, alors que les hospitalisations pour insuffisance cardiaque ont été réduites sur la population globale. Toutefois, aucune explication particulière de ces résultats chez la femme n'a été identifiée. L'étude « Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabètes Mellitus (IRMA 2) » montre qu'irbésartan 300 mg retarde la progression vers une protéinurie avérée chez des patients ayant une microalbuminurie. IRMA 2 est une étude de morbidité, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 590 patients ayant un diabète de type 2, une microalbuminurie (30-300 mg/jour) et une fonction rénale normale (créatininémie <= 1,5 mg/dl chez les hommes et < 1,1 mg/dl chez les femmes). L'étude a évalué les effets à long terme (2 ans) d'Aprovel sur la progression vers une protéinurie clinique, avérée (taux d'excrétion urinaire d'albumine [TEUA] > 300 mg/jour et augmentation du TEUA d'au moins30 % de la valeur basale). L'objectif tensionnel prédéfini était <= 135/85 mmHg. D'autres antihypertenseurs (à l'exception des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, et des inhibiteurs calciques de type dihydropyridine) étaient ajoutés si besoin pour permettre l'atteinte de l'objectif tensionnel. Alors qu'une pression artérielle comparable a été atteinte dans tous les groupes de traitement, moins de patients ont atteint le critère de protéinurie avérée dans le groupe irbesartan 300 mg (5,2 %) que dans les groupes placebo (14,9 %) ou irbesartan 150 mg (9,7 %), démontrant ainsi,pour la plus haute dose,une réduction du risque relatif de 70 % versus placebo (p = 0,0004). Une amélioration concomitante du taux de filtration glomérulaire (TFG) n'a pas été observée pendant les trois premiers mois de traitement. Le ralentissement de la progression vers une protéinurie clinique a été évident dès le troisième mois et s'est poursuivi sur une période de 2 ans. Une régression vers une albuminurie normale (< 30 mg/jour) a été plus fréquente dans le groupe Aprovel 300 mg (34 %) que dans le groupe placebo (21 %).

PHARMACOCINETIQUE

L'irbésartan est bien absorbé après administration orale :des études de la biodisponibilité absolue donnent des valeurs d'environ 60 à 80 %.
La prise concomitante d'aliments ne modifie pas de façon significative la biodisponibilité de l'irbésartan la hydruretère ou oedème sous-cutanés) chez les foetus de rats. Ces effets n'étaient plus retrouvés après la naissance.
Chez le lapin, des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques importants, y compris létaux pour la mère.
Aucun effet tératogène n'a été constaté chez le rat ou le lapin.