5-FLUOROURACIL

5-Fluorouracil® 250mg/5ml 

Fluorouracil.

IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

FORMES ET PRÉSENTATIONS

Solution à diluer pour perfusion à 50 mg/ml.
Boîte de 5 ampoules de 5 ml.
Boîte de 5 ampoules de 10 ml.
Boite de 1 flacon de 10 ml
Boite de 1 flacon de 20 ml.

COMPOSITION
1 ml contient 50 mg de Fluorouracile. Excipients: Hydroxyde de sodium, eau p.p.i.

CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
Antimétabolites (L : antinéoplasiques et immunomodulateurs).
Antinéoplasique cytostatique de la classe des antimétabolites (antipyrimidine).

INDICATIONS

• Adénocarcinomes digestifs évolués.
• Cancers colorectaux après résection en situation adjuvante.
• Adénocarcinomes mammaires après traitement locorégional ou lors des rechutes.
• Adénocarcinomes ovariens.
• Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures et oesophagiennes.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

POSOLOGIE
En monothérapie:
• Posologie moyenne de 400 à 600 mg/m2/j, 3 à 6 jours par mois en perfusion IV d'une heure environ.
• En association à d'autres cytotoxiques:
300 à 600 mg/m2/j, 2 à 5 jours par cycles espacés de 3 à 4 semaines.
Plus exceptionnellement:
• 5-FLUOROURACIL ebewe peut être administré en perfusion intra-artérielle hépatique lente (4 à 6 heures) à la posologie de 600 mg/m2 de façon hebdomadaire.
II est parfois utilisé en perfusion veineuse continue à la posologie de 700 mg à 1 g/m2 sur 3 à 5 jours consécutifs.

Ces modes d'administration doivent être réservés aux services spécialisés.
La dose de 1 g/m2 par injection ne doit pas être dépassée dans la majorité des indications.

MODE D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse.
Exceptionnellement, en perfusion intra-artérielle hépatique lente.
Ne pas administrer par voie intramusculaire.
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Dilutions:
15 ml de solution injectable peuvent être mélangés à 250 ml des solutions suivantes:
- chlorure de sodium à 0,9 %,
- glucose à 5 %,
- glucose à 10 %,
- glucose à 2,5 % + chlorure de sodium à 0,45 %,
- solution de Ringer,
- solution de Hartmann,
- lévulose à 5 % dans du glucose.
Après dilution, une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité a été démontrée pendant 8 heures à une température comprise entre + 15 °C et + 25 °C.

Modalités de manipulation:
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par ' un personnel spécialisé et entraîné, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

CONTRE-INDICATIONS

Absolues:
- Hypersensibilité à ce produit.
- Femme enceinte ou qui allaite.
- Malades en mauvais état nutritionnel.
- Hypoplasie médullaire.
- Infection potentiellement sévère.
- Phénytoïne à visée prophylactique, vaccin contre la fièvre jaune.

Relatives:
 Vaccins vivants atténués.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

MISES EN GARDE
• La survenue de stomatite et surtout de diarrhée doit imposer un arrêt du traitement jusqu'à disparition des symptômes ; il en est de même si l'on constate la formation d'ulcération gastro-intestinale ou la survenue d'hémorragie quelle qu'en soit la localisation.
• Le traitement sera arrêté en cas de granulopénie au-dessous de 2000 globules blancs par mm3 ou de thrombopénie au-dessous de 80 000 plaquettes par mm3.
La survenue de manifestations cardiaques doit conduire à l'arrêt immédiat de la perfusion continue de 5-FU. Dans ce cas, sa réintroduction ne doit pas être envisagée.
• Les plus grandes précautions doivent être prises lors de l'utilisation du fluorouracile chez le malade débilité, chez ceux ayant subi antérieurement une irradiation pelvienne à hautes doses, chez ceux ayant été traités préalablement par des agents alkylants, en présence d'un envahissement de la moelle osseuse par des tumeurs métastatiques ou encore chez l'insuffisant hépatique ou rénal.

PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
• La formule sanguine sera contrôlée régulièrement pendant la phase initiale, puis toutes les semaines ou tous les quinze jours en période d'entretien.
• Chez les patients présentant des antécédents cardiaques, alcooliques et/ou tabagiques, il conviendra de pratiquer une surveillance cardiaque intensive et continue au cours des 3 premières cures de 5-FU, lors d'une perfusion IV continue.
• La posologie devra être diminuée de moitié ou du tiers dans les cas suivants:
• intervention chirurgicale dans les 30 jours précédant le traitement;
• troubles graves de la fonction hépatique;
• lorsque les troubles de l'hématopoïèse se manifestent par une granulopénie de 2000 à 3000 globules blancs par mm3 ou une thrombopénie au-dessous de 100 000 plaquettes par mm3.

INTERACTIONS

Communes à tous les cytotoxiques:

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR. 

Contre-indiquées:
+ Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l'effet convulsivant de certains anticancéreux) ; décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cispiatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate: risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytostatique.
+ Vaccin contre la fièvre jaune: risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Déconseillées:
Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune): risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
Nécessitant des précautions d'emploi:
+ Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie); décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate: risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique. Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.
A prendre en compte:
- Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide), tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine): immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Spécifiques au fluorouracile:
Déconseillée:
+ Warfarine: augmentation importante de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique.
Si l'association ne peut pas être évitée, contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l'INR.
A prendre en compte:
+ Acide folinique: potentialisation des effets, à la fois cytotoxiques et indésirables du fluorouracile.
+ Interferon alpha: augmentation de la toxicité gastro-intestinale du fluorouracile.
+ Métronidazole: augmentation de la toxicité du fluorouracile par diminution de sa clairance.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Contre-indiqué.

EFFETS INDÉSIRABLES

• Troubles digestifs: stomatite, mucite, diarrhée; anorexie, nausées, vomissements; exceptionnellement: hémorragies digestives. 
• Troubles dermatologiques: coloration brunâtre du trajet veineux, hyperpigmentation, alopécie.
Dermatite, éruption de prédominance palmoplantaire (syndrome mains-pieds), rash, urticaire, photosensibilisation.
• Troubles cardiovasculaires: quelques cas de douleurs précordiales, de modifications transitoires de l'ECG et, exceptionnellement, d'infarctus du myocarde ont été rapportés, le plus souvent lors de la première cure et plus précisément vers le 2e ou 3e jour.
• Troubles hématologiques: leucopénie, thrombocytopénie et, plus rarement, anémie.
• Troubles neurologiques: ataxie cérébelleuse.
• Troubles oculaires: hypersécrétion lacrymale.

SURDOSAGE

Le surdosage se traduit par une majoration des effets secondaires et, en particulier, des troubles digestifs et hématologiques. 
Le traitement par le fluorouracile sera impérativement arrêté et un traitement symptomatique sera mis en place

PHARMACODYNAMIE

Afin de mieux comprendre l'activité du flluouracile, il faut rappeler que l'uracile joue un double rôle fondamental dans les tissus à croissance rapide : d'une part, en étant le précurseur (via la thymidilate-synthétase) de la thymine, base nécessaire à la synthèse d'ADN qui préside à la division cellulaire; d'autre part, en entrant dans la composition des ARNs qui président à la synthèse des protéines et des enzymes cellulaires. 
Ainsi, le fluorouracile exerce plusieurs effets antimétaboliques:
• tout d'abord, il est métabolisé en 5-fluorodéoxyuridine 5'-monophosphate (FdUMP) qui, en présence de 6-méthylènetétrahydrofolate, se lie à la thymidilate-synthetase, bloquant la méthylation de l'uracile en thymine, provoquant ainsi une inhibition de la synthèse d'ADN qui freine la prolifération cellulaire;
• d'autre part, il est phosphorylé et triphosphate (FUTP) et incorporé à la place de l'uracile dans les ARNs, entraînant des erreurs de lecture du code génétique lors de la synthèse de protéines et d'enzymes et de la production de coenzymes inefficaces et de ribosomes immatures.
• enfin, le fluorouracile inhibe l'uridine-phosphorylase.

PHARMACOCINETIQUE

Injecté par voie veineuse, le fluorouracile disparaît rapidement du sang circulant, sa demi-vie étant d'environ 6 minutes. Cela tient à la fois à:
• Sa diffusion tissulaire, très rapide et très sélective dans les tissus tumoraux et à croissance rapide (moelle, muqueuse intestinale): à la 4e heure, ces tissus présentent des concentrations 6 à 8 fois supérieures à celles des tissus à croissance normale. Ceux-ci ne contiennent pratiquement plus de fluorouracile à la 24e heure, alors que le tissu tumoral contient toujours la même quantité de produit; à noter que le produit diffuse dans le LCR avec des concentrations plus faibles mais plus durables;
• Son métabolisme très rapide en produits inactifs (C02, urée, alpha fluoro-alpha-alanine...).
Environ 15 % du produit sont éliminés par voie rénale, et 60 à 80 % sont éliminés par voie respiratoire sous forme de C02. Compte tenu du faible taux d'excrétion par voie rénale, une réduction de la dose chez les malades rénaux n'est a priori pas nécessaire. En cas d'anurie, procéder à une adaptation de la posologie. Étant donné que le 5-FU est métabolisé essentiellement dans le foie, une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients atteints d'un trouble grave de la fonction hépatique.