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SYNERGIC



 

Imipénem 500 mg - Cilastatine 500 mg

IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

FORMES ET PRÉSENTATIONS
Poudre pour perfusion à 500 mg : Flacon, boîte unitaire.

COMPOSITION Pour perfusion par flacon :
- Imipénem monohydrate exprimé en produit anhydre 500mg,
- Cilastatine sodique exprimée en cilastatine 500 mg,
Excipient (commun) :Bicarbonate sodium 20 mg .Teneur en sodium 3,28 mEq/ 1g d'imipénem (soit 1 dose IV).

CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
Antibiotiques antibactériens de la famille des bêtalactamines
(J : anti-infectieux).

INDICATIONS

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de l'imipénem.
Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament, et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.
Elles sont limitées aux infections sévères dues aux germes sensibles à l'imipénem, notamment dans les manifestations :
- abdominales,
- broncho-pulmonaires,
- gynécologiques,
- septicémiques,
- génito-urinaires,
- ostéoarticulaire,
- cutanés et des parties molles,
- endocarditiques, à l'exclusion des méningites. Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

POSOLOGIE
Les recommandations concernant la posologie de SYNERGIC correspondent à la dose d'imipénem à administrer, associée à une même quantité de cilastatine. La posologie quotidienne dépend du type et de la sévérité de l'infection, de la sensibilité du/des germe(s) en cause, de la fonction rénale et du poids du malade.

♦ Chez l'adulte : Les posologies ci-dessous correspondent à un poids corporel de 70 kg.
• Chez le sujet normorénal : 1 à 2 g, répartis en 3 ou 4 perfusions par jour. Dans certains cas, la posologie peut être augmentée jusqu'à 50 mg/kg/jour, sans dépasser cependant 4 g par jour.
Chez l'insuffisant rénal :
- Insuffisance rénale légère : 0,50 g 3 ou 4 fois par jour, soit en moyenne 1,5 à 2 g/jour, avec une posologie maximale de 30 mg/kg/jour.
- Insuffisance rénale modérée : 0,50 g 2 à 3 fois par jour, soit en moyenne 1 à 1,5 g/jour, avec une posologie maximale de 20 mg/kg/jour.
- Insuffisance rénale sévère : 0,25 g à 0,50 g 2 fois par jour, soit en moyenne 0,5 à 1 g/jour, sans dépasser la posologie maximale de 12,5 mg/kg/jour.
Pour les malades dont la clairance de la créatinine est ≤ 5 ml/min/1,73 m2, il est préférable de n'utiliser ce médicament que lorsqu'une hémodialyse est envisagée.
Patient hémodialysé : Compte tenu de l'épuration par la dialyse de l'imipénem et de la cilastatine, le médicament doit être administré après chaque séance de dialyse, puis toutes les 12 heures. Ces malades, et plus particulièrement ceux qui ont des antécédents neurologiques, doivent être surveillés avec attention. Les donnés sont insuffisantes actuellement pour recommander l'utilisation de ce médicament chez les malades sous dialyse péritonéale

♦ Chez l'enfant : Les posologies recommandées chez l'enfant et le nourrisson sont les suivantes :
chez les enfants pesant 40 kg ou plus : la posologie recommandée est celle de l'adulte ;
chez les enfants ou nourrissons pesant moins de 40 kg : la posologie recommandée est de 60 mg/kg/jour, répartie en 4 perfusions. Des enfants âgés de 3 mois à 3 ans ont été traités à des posologies allant jusqu'à 100 mg/kg/j répartis en 4 perfusions, sans dépasser une posologie quotidienne de 2 g. Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les enfants de moins de 3 mois ou chez les enfants ayant une insuffisance rénale.

MODE D'ADMINISTRATION
Administration IV en perfusion :
- 3 à 4 perfusions par jour, d'une durée de 20 à 30 minutes pour des doses de 250 à 500 mg et de 40 à 60 minutes pour une dose de 1 g. Le débit devra être ralenti si le patient se plaint de nausées.
- Les perfusions seront préparées par dissolution de la poudre pour préparation injectable dans un solvant, à raison de 500mg d'imipénem pour 100 ml, de 250 mg d'imipénem pour 50 ml (soit 5 mg d'imipénem par ml).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à l'un des constituants de ce médicament.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

MISES EN GARDE
- En cas d'échec thérapeutique, il faut penser à la possibilité de l'émergence de souches résistantes de Pseudomonas aeruginosa afin, le cas échéant, de modifier l'antibiothérapie.
- La survenue de toute manifestation allergique impose l'arrêt du traitement.
- La prescription du médicament nécessite donc un interrogatoire préalable.
- Des allergies croisées avec d'autres bêtalactamines ont été décrites. L'utilisation du médicament doit être extrêmement prudente chez les patients allergiques aux bêtalactamines : une surveillance médicale stricte est nécessaire dès la première administration.
- Les réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie) observées avec les bêtalactamines peuvent être graves et parfois fatales.

PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
- Tenir compte du risque d'apparition de colite pseudomembraneuse chez les sujets ayant un passé gastro-intestinal, et plus particulièrement s'il s'agit de colite.
- Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de ce médicament chez les enfants de moins de 3 mois et chez les enfants ayant une insuffisance rénale.
- Des effets indésirables neurologiques ont été signalés à type d'encéphalopathie métabolique, tels que myoclonies, états confusionnels ou convulsions, en particulier lorsque les posologies recommandées, adaptées au poids et à la fonction rénale, ont été dépassées. Dans la plupart des cas, ces effets sont survenus chez des malades qui présentaient des troubles neurologique (par exemple : lésions cérébrales ou antécédents de convulsions), et/ou qui, du fait d'une insuffisance rénale, avaient des concentrations sériques trop élevées. Chez les malades ayant une clairance de créatinine inférieure ou égale à 5 ml/min/1,73 m2, notamment s'ils sont hémodialysés, il convient d'évaluer les avantages thérapeutiques escomptés par rapport au risque potentiel de convulsions.
- Tenir compte de la teneur en sodium.

INTERACTIONS

 Examens para cliniques : Positivation du test de Coombs.
 Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR : De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez les patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines

INCOMPATIIBILITÉS :
ll y a incompatibilité chimique entre cette association et les lactates. On ne doit donc pas utiliser de solution contenant du lactate pour dissoudre ce médicament.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

GROSSESSE
En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces. Il n'existe pas actuellement de données pertinentes sur un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de l'imipénem et de la cilastatine lorsque ces substances sont administrées pendant la grossesse. En conséquence, l'utilisation de ce médicament ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.

ALLAITEMENT
L'imipénem ayant été retrouvé dans le lait maternel, si le traitement par SYNERGIC a été jugé indispensable, l'allaitement doit être suspendu.

EFFETS INDÉSIRABLES

- Réactions locales : érythème, douleur et induration, thrombophlébite.
- Manifestations cutanées : rash, prurit, urticaire, érythème polymorphe et syndrome de Stevens-Johnson, rarement syndrome de Lyell, érythrodermie et dermatite exfoliatrice.
- Manifestations allergiques : fièvre, dont fièvre d'origine médicamenteuse, réaction anaphylactique, angio-oedème, dyspnée.
- Manifestations digestives : nausées, vomissements, diarrhée. Des cas d'entérocolite pseudomembraneuse ont été observés après administration d'imipénem.
- Manifestations hématologiques : hyperéosinophilie, leucopénie, neutropénie y compris agranulocytose, thrombocytopénie, thrombocytose, diminution de l'hémoglobine et augmentation du temps de Quick.
- Manifestations hépatiques : élévation des transaminases, de la bilirubine et/ou des phosphatases alcalines, et rarement hépatite.
- Manifestations rénales : oligurie/anurie, polyurie, rarement insuffisance rénale aiguë, élévation de la créatinine plasmatique et de l'urée sanguine. Coloration anormale des urines : ce phénomène est anodin et ne doit pas être confondu avec une hématurie. La responsabilité de ce médicament dans les modifications de la fonction rénale est difficile à apprécier en raison de l'existence fréquente de facteurs contribuant à l'élévation de l'urée sanguine ou à une altération de la fonction rénale chez les malades traités.
- Manifestations neurologiques/psychiatriques : comme avec d'autres bêtalactamines, des effets indésirables centraux tels que convulsions, myoclonies, troubles psychiques dont hallucinations, états confusionnels ont été signalés. D'autres manifestations neurologiques ont été exceptionnellement rapportées, en particulier des paresthésies.
- Manifestations sensorielles : diminution de l'audition, modification du goût.
- Candidoses systémiques : des infections à candida ont été rapportées, comme avec la plupart des antibiotiques à large spectre.
- Des colorations des dents et/ou de la langue ont été rapportées.

SURDOSAGE

Un surdosage doit être suspecté en cas d'apparition de certains effets indésirables tels que confusion, hallucinations, convulsions. L'association imipénem-cilastatine est hémodialysable. Cependant, l'utilisation de cette technique en cas de surdosage n'a pas été étudiée.

PHARMACODYNAMIE

Antibiotiques antibactériens de la famille des bêtalactamines (J : anti-infectieux). Association de l'imipénem, antibiotique de la famille des bêtalactamines, de la classe des carbapenems, et de la cilastatine, inhibiteur compétitif réversible et spécifique de la déhydropeptidase I, enzyme rénale qui métabolise et inactive l'imipénem. La cilastatine n'a pas d'activité antibactérienne.

Spectre d'activité antibactérienne de l'imipénem : Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes : S ≤ 4 mg/l et R > 8 mg/l ; CMI pneumocoque : S ≤ 0,5 mg/l et R > 2 mg/l. La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Espèces sensibles :
- Aérobies à Gram + : corynébactéries sauf Corynebacterium jeikeium et Corynebacterium urealyticum, entérocoques sauf Enterococcus faecium, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, staphylococcus méti-S, streptococcus, Streptococcus pneumoniae.
- Aérobies à Gram - : Acinetobacter baumannii, entérobactéries, Pseudomonas aeruginosa (10 - 30 %), autres bacilles à Gram - sauf Aeromonas hydrophila, Burkholderia cepacia,Chryseobacterium meningosepticum, Chryseobacterium odoratum et Stenotrophomonas maltophilia.
- Anaérobies strictes sauf Clostridium difficile.

Espèces modérément sensibles (in vitro de sensibilité intermédiaire) :
- Aérobies à Gram + : Enterococcus faecium (40 - 80 %).
- Aérobies à Gram - : Burkholderia cepacia.
- Anaérobies strictes : Clostridium difficile.

Espèces résistantes :
- Aérobies à Gram + : Corynebacterium jeikeium, Corynebacterium urealyticum, staphylococcus méti-R.*
- Aérobies à Gram - : Aeromonas hydrophila, Chryseobacterium meningosepticum, Chryseobacterium odoratum, legionella, Stenotrophomonas maltophilia.
- Autres : chlamydia, mycobactéries, mycoplasma, rickettsia.
La fréquence de résistance à la méticilline est d'environ 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

PHARMACOCINETIQUE

    • ›Chez l'adulte :

♦lmipénem :
• Distribution : 
- La concentration plasmatique d'imipénem obtenue en fin de perfusion de cette association est : pour une dose de 250 mg en 20 minutes : de 12 à 20 mg/l ; pour une dose de 500 mg en 20 minutes : de 21 à 58 mg/l ; pour une dose de 1000 mg en 20 minutes : de 41 à 83 mg/l.
- La demi-vie plasmatique est d'une heure environ.
- La diffusion dans le liquide interstitiel permet d'atteindre des concentrations dans ce milieu supérieures aux CMI. Par contre, la diffusion dans le liquide céphalorachidien est variable.
- La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 20 %.
Biotransformation et excrétion :
- Après l'administration de ce médicament, l'imipénem est éliminé par le rein : environ 70 % de la dose d'antibiotique administrée se retrouvent dans les urines dans les 10 heures suivantes. Au-delà de la 10e heure, il n'est plus possible de détecter une excrétion urinaire. Le reste de la dose administrée se retrouve dans les urines sous forme de métabolites dépourvus d'activité antibactérienne. Après administration d'une dose de 500 mg d'imipénem (sous forme d'association imipénem-cilastatine), les concentrations urinaires d'imipénem restent supérieures à 10 mg/l jusqu'à la 8e heure.
- L'élimination fécale est pratiquement inexistante.
- La clairance de l'imipénem est corrélée à celle de la créatinine.
- L'épuration par hémodialyse représente 80 à 90 % des quantités présentes dans l'organisme.
- Lorsque le médicament est administré toutes les 6 heures, on n'observe pas d'accumulation dans le sang ni dans les urines chez les sujets ayant une fonction rénale normale.

♦ Cilastatine :
Distribution :
- Après une perfusion intraveineuse de l'association imipénem-cilastatine d'une durée de 20 minutes, les concentrations maximales de cilastatine sont : pour une dose de 250 mg : de 21 à 26 mg/l ; pour une dose de 500 mg : de 21 à 55 mg/l ; pour une dose de 1000 mg : de 56 à 88 mg/l.
- La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d'environ 1 heure.
- Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 40 %.
Biotransformation et excrétion :
- Environ 70 % de la dose administrée de cilastatine sont retrouvés inchangés dans les urines, dans les 10 heures qui suivent l'administration de l'association. On ne retrouve plus de cilastatine dans les urines après la 10e heure. Environ 10 % sont excrétés sous forme de métabolite N-acétyl qui a une activité inhibitrice de la déhydropeptidase comparable à celle de la cilastatine. L'activité de la déhydropeptidase I dans le rein redevient rapidement normale après l'élimination de la cilastatine de la circulation sanguine.
- La clairance de la cilastatine est corrélée à celle de la créatinine ; la demi-vie est deux fois plus longue que celle de l'imipénem dans l'insuffisance rénale.
- L'épuration par hémodialyse représente 60 % des quantités présentes dans l'organisme,

    • ›Chez l'enfant :

♦Imipénem : Après une perfusion intraveineuse (< 1 heure) de l'association imipénem-cilastatine, la moyenne des concentrations plasmatiques maximales d'imipénem observées chez l'enfant est de:
- pour une dose de 15 mg/kg : 35 mg/l;
- pour une dose de 25 mg/kg :60 mg/l.
La demi-vie plasmatique est d'une heure environ, comme chez l'adulte.
L'élimination urinaire représente entre 40 et 70 % de la dose.

♦Cilastatine : Après une perfusion intraveineuse {< 1 heure) de l'association imipénem-cilastatine, la moyenne des concentrations plasmatiques maximales de cilastatine observées chez l'enfant est de:
- pour une dose de 15 mg/kg : 30 mg/l ;
- pour une dose de 25 mg/kg : 50 mg/l.
La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d'environ 40 minutes.
L'élimination urinaire représente 60 à 80 % de la dose. Le volume de distribution de l'imipénem et de la cilastatine est chez l'enfant un peu plus grand que chez l'adulte.

SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

La néphrotoxicité observée chez l'animal avec l'imipénem seul à doses élevées est pratiquement annulée par l'addition de cilastatine. Seule a été mise en évidence une augmentation du poids des reins sans manifestation fonctionnelle ou histopathologique.

Voir aussi:

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