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INEXIUM 40mg



 

Esoméprazole.

IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

FORMES ET PRÉSENTATIONS
Comprimé gastro-résistant. Comprimé pellicule, rose, oblong, biconvexe gravé 40 mg sur une face et AEI sur l'autre face.
Boite de 14.

COMPOSITION
Pour un comprimé :
Esoméprazole  40,00 mg
Sous forme d'ésoméprazole magnésium trihydraté

Excipients : Monostéarate de glycérol (40-55), hyprolose, hypromellose, oxyde de fer rouge-brun (E 172), stéarate de magnésium, copolymère d'acide méthacrylique-acrylate d'éthyle (1 :1) (dispersion à 30%), cellulose microcristalline, paraffine synthétique, macrogol 6000, polysorbate 80, crospovidone, stéaryl fumarate de sodium, microgranules neutres (saccharose et amidon de maïs), talc, dioxyde de titane (E 171), citrate de triéthyle.

CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
Inhibiteur de la pompe à protons.

INDICATIONS

 Reflux gastro-oesophagien : traitement de l'oesophagite érosive par reflux.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

POSOLOGIE
• Adultes et enfants à partir de 12 ans : Reflux gastro-oesophagien : 
Traitement de l'oesophagite érosive par reflux : 40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.
Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez les patients dont l'oesophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômes persistent.
• Enfants de moins de 12 ans : INexium ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans en l'absence de données disponibles.
• Insuffisants rénaux :Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale. En raison de l'expérience limitée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, l'utilisation d'INexium devra être prudente chez ces patients (cf. rubrique Pharmacocinétique).
• Insuffisants hépatiques : Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il convient de ne pas dépasser la dose maximale de 20 mg d'INexium chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (cf. rubrique Pharmacocinétiques). 
• Sujets âgés : Aucune adaptation posologique chez le sujet âgé.

MODE D'ADMINISTRATION
Les comprimés doivent être avalés entiers avec une boisson. Ils ne doivent pas être mâchés ni croqués. Chez les patients ayant des difficultés pour avaler, les comprimés peuvent aussi être dispersés dans un demi verre d'eau non gazeuse.
Aucun autre liquide ne doit être utilisé car l'enrobage entérique peut être dissous. Remuer jusqu'à délitement des comprimés et boire la solution avec les granules immédiatement ou dans les 30 minutes.
Rincer le verre avec un demi verre d'eau et le boire. Les granules ne doivent pas être mâchés ni croqués.
Pour les patients ne pouvant pas avaler, les comprimés peuvent être dispersés dans de l'eau non gazeuse et administrés par sonde gastrique. Il est important de s'assurer préalablement et minutieusement que la sonde et la seringue choisies sont appropriées.

CONTRE-INDICATIONS

- Hypersensibilité connue à l'ésoméprazole, aux dérivés benzimidazolés ou à l'un des composants.
- L'ésoméprazole, comme les autres inhibiteurs de la pompe à protons, ne doit pas être administré avec l'atazanavir (cf. rubrique Interactions).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

• En présence de l'un des symptômes d'alarme suivants (tels que perte de poids importante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie, hématémèse ou méléna) ou en cas de suspicion ou de présence d'un ulcère gastrique, l'éventualité d'une lésion maligne doit être exclue car INexium peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.
• Les patients recevant un traitement d'entretien (et ceux, plus particulièrement, traités pendant plus d'un an) doivent être suivis régulièrement.
• Les patients ayant un traitement à la demande doivent être avertis de la nécessité de contacter leur médecin en cas de modification de leur symptomatologie.
• En cas de prescription d'un traitement d'ésoméprazole à la demande, l'impact sur les interactions avec d'autres médicaments doit être pris en considération en raison des fluctuations des concentrations plasmatiques de l'ésoméprazole. (cf. rubrique Interactions).
• En cas de prescription de l'ésoméprazole pour une éradication de Helicobacter pylori, les interactions médicamenteuses possibles de tous les composants di traitement d'éradication doivent être prises en considération La clarithromycine est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et donc les contre-indications et les interactions de la clarithromycine doivent être prises en compte lorsqu'un traitement d'éradication est pris ooncomitamment avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4, tel que le cisapride.
• En raison de la présence de saccharose, ce médicament est contre-indiqué en cas d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption di glucose ou du galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase.

CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES
Aucun effet n'a été observé.

INTERACTIONS

Effets de l'ésoméprazole sur Ia pharmacocinétique des autres médicaments :
• La diminution de l'acidité intragastrique au cours du traitement avec l'ésoméprazole peut diminuer ou augmenter l'absorption de médicaments si le mécanisme d'absorption est influencé pai l'acidité gastrique.
• Comme lors de l'administration concomitante avec d'autres anti-sécrétoires gastriques ou avec des antiacides l'absorption du kétoconazole et de l'itraconazole peut être diminuée au cours du traitement avec l'ésoméprazole.
• L'ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principal enzyme de métabolisation de l'ésoméprazole. De ce fait, lors d'une administration concomitante avec des médicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, le citalopram, l'imipramine la clomipramine, la phénytoïne, etc..., les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et une réduction des doses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièrement pris en compte lorsque l'ésoméprazole es prescrit pour un traitement à la demande.
• Une administratior concomitante de 30 mg d'ésoméprazole entraîne une diminutior de 45% de la clairance du diazépam, métabolisé par le CYP2C19. 
• L'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole conduit à une augmentation de 13% des concentrations plasmatiques de phénytoïne chez les patients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en oeuvre ou à l'arrêt du traitement avec l'ésoméprazole.
• Un essai clinique a montré que lors de l'administration de 40 mg d'ésoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps de coagulation restent dans les valeurs normales. Cependant depuis la mise sur le marché, quelques cas d'élévation de l'INR cliniquement significatifs ont été rapportés lors d'un traitement concomitant. Une surveillance est recommandée à l'initiation et à la fin du traitement concomitant.
• Chez les volontaires sains, l'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole conduit à une augmentation de 32% de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et à une prolongation de 31% de la demi-vie d'élimination (t1/2) sans augmentation significative du pic plasmatique du cisapride. La légère prolongation de l'espace QTc observée après administration du cisapride seul n'est pas majorée lors de l'administration concomitante du cisapride avec l'ésoméprazole (cf. rubrique "Mises en garde et précautions particulières d'emploi").
• L'oméprazole (40 mg en une prise par jour) administré en association avec l'atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, chez des volontaires sains, a entraîné une diminution substantielle des concentrations plasmatiques d'atazanavir (approximativement une diminution de 75% de l'AUC, Cmax et Cmin). L'augmentation de la posologie de l'atazanavir à 400 mg n'a pas compensé l'effet de l'oméprazole sur les concentrations plasmatiques de l'atazanavir. Les inhibiteurs de la pompe à protons, y compris l'ésoméprazole, ne doivent pas être administrés avec l'atazanavir (cf. rubrique "Contre-indications").
• L'ésoméprazole n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'amoxicilline, ou de la quinidine.
• Des études à court terme évaluant l'administration concomitante d'ésoméprazole avec du naproxène ou du rofécoxib n'ont pas montré d'interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'ésoméprazole :
L'ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4. L'administration concomitante d'ésoméprazole avec un inhibiteur du CYP3A4, la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) conduit à un doublement de l'aire sous la courbe (ASC) de l'ésoméprazole. Un ajustement de la dose de l'ésoméprazole n'est pas nécessaire.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse : Les données cliniques lors de grossesses exposées à INexium sont insuffisantes. Les données issues d'études épidémiologiques sur un nombre élevé de grossesses exposées à l'oméprazole, mélange racémique, n'ont révélé aucun effet malformatif ni foeotoxique. Les études chez l'animal avec l'ésoméprazole n'ont révélé aucun effet direct ou indirect malformatif ou foetotoxique. Les études chez l'animal avec le mélange racémique n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects quant à la grossesse, l'accouchement ou le développement postnatal.
INexium doit être prescrit avec précaution au cours de la grossesse.

Allaitement : L'excrétion dans le lait materne! de l'ésoméprazole n'est pas connue. Il n'y pas d'étude chez la femme allaitante. En conséquence, INexium ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au cours des essais cliniques de l'ésoméprazole et depuis sa mise sur le marché.
Aucun des effets n'a été dose-dépendant. Les effets indésirables sont classés par fréquence (fréquent > 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1000, < 1/100), rare (> 1/10000, < 1/1000, très rare < 1/10000).

- Affections hématologiques et du système lymphatique : Rare : leucopénie, thrombocytopénie. Très rare : agranulocytose, pancytopénie.

- Affections du système immunitaire : Rare : Réactions d'hypersensibilité telles que fièvre, angio-cedème, réaction/choc anaphylactique.

- Troubles du métabolisme et de la nutrition : Peu fréquent : oedème périphérique. Rare : hyponatrémie.

- Affections psychiatriques : Peu fréquent : insomnie. Rare : agitation, confusion, dépression. très rare : agressivité, hallucinations.

- Affections du système nerveux : Fréquent : céphalées. Peu fréquent : étourdissements, paresthésie, somnolence. Rare : troubles du goût.

- Affections oculaires : Rare : vision trouble.

- Affections de l'oreille et du labyrinthe : Peu fréquent : vertiges.

- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Rare : bronchospasme.

- Affections gastro-intestinales : Fréquent douleurs abdominales, constipation, diarrhée, flatulence, nausées/ vomissements. Peu fréquent : sécheresse buccale. Rare : stomatite et candidose gastro-intestinale.

- Affections hépatobiliaires : Peu fréquent : augmentation des enzymes hépatiques. Rare : hépatite avec ou sans ictère. Très rare : insuffisance hépatique, encéphalopathie chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère préexistante.

- Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Peu fréquent : dermatite, prurit, rash, urticaire. Rare : alopécie, photosensibilisation. Très rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell.

- Affections musculo-squelettiques et systémiques : Rare : arthralgies, myalgies. très rare : faiblesses musculaires.

- Affections du rein et des voies urinaires : Très rare : néphrite interstitielle.

- Affections des fonctions reproductives et du sein : Très rare : gynécomastie.

- Troubles généraux : Rare : malaise, augmentation de la sudation.

SURDOSAGE

A ce jour, l'expérience relative à un surdosage volontaire est très limitée. Les symptômes décrits lors d'une prise de 280 mg sont des symptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue. Des doses uniques de 80 mg par jour ont été bien tolérées. Il n'existe pas d'antidote spécifique connu. L'ésoméprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques et donc n'est pas aisément dialysable.
En cas de surdosage le traitement sera symptomatique et visera à préserver les fonctions vitales.

PHARMACODYNAMIE

L'ésoméprazole est l'isomère S de l'oméprazole et diminue la sécrétion gastrique acide par un mécanisme d'action spécifiquement. C'est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellule pariétale. Les deux isomères R et S de l'oméprazole ont une activité pharmacodynamique similaire.

• Site et mécanisme d'action : L'ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en forme active dans l'environnement acide des canalicules sécrétoires des cellules pariétales, où il inhibe l'enzyme H+K-t-ATPase (la pompe à protons), la sécrétion acide basale et de la sécrétion acide stimulée.

• Activité anti-sécrétoire : Après une prise orale de 20 et 40 mg d'ésoméprazole, l'apparition de l'effet anti-sécrétoire survient dans un délai d'une heure. Après administrations répétées de 20 mg d'ésoméprazole en une prise par jour pendant 5 jours, le débit acide maximal obtenu après stimulation par la pentagastrine est réduit en moyenne de 90% au 5ème jour, 6 à 7 heures après la prise. Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, un pH intragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant en moyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un reflux gastro-oesophagien symptomatique. Les pourcentages de patients qui maintiennent un pH supérieur à 4, au moins 8, 12 et 16 heures sont respectivement de 76%, 54% et 24% avec 20 mg d'ésoméprazole et de 97%, 92% et 56% avec 40 mg d'ésoméprazole. En utilisant l'aire sous la courbe (ASC), comme paramètre reflétant la concentration plasmatique, une relation entre l'inhibition de la sécrétion gastrique acide et l'aire sous la courbe (ASC) a été démontrée.

• Effets thérapeutiques de l'effet anti-sécrétoire : La cicatrisation de l'oesophagite par reflux avec l'ésoméprazole 40 mg est obtenue chez environ 78% des patients après 4 semaines et chez 93% des patients après 8 semaines. Une semaine de traitement avec ésoméprazole 20 mg deux fois par jour associé à des antibiotiques appropriés, aboutit à une éradication d'Helicobacter pylori chez environ 90% des patients. Après un traitement d'éradication d'une semaine, il n'est pas nécessaire de poursuivre une monothérapie par anti-sécrétoire pour obtenir la cicatrisation et la disparition des symptômes en cas d'ulcère duodénal non compliqué.

• Autres effets de l'action anti-sécrétoire : Au cours du traitement par les anti-sécrétoires, la concentration de gastrine dans le sérum augmente en réponse à la réduction de la sécrétion gastrique acide. Une augmentation du nombre de cellules ECL en relation possible avec l'augmentation des concentrations sériques de la gastrine a été observée chez certains patients traites au long cours avec l'ésoméprazole. Lors d'un traitement au long cours par les anti-sécrétoires, des kystes glandulaires gastriques ont été rapportés avec une fréquence légèrement augmentée. Ces modifications sont une conséquence physiologique d'une inhibition prononcée de la sécrétion acide : elles sont bénignes et apparaissent réversibles. Dans deux études versus ranitidine, utilisée comme comparateur actif, INexium a démontré une meilleure efficacité dans la cicatrisation des ulcères gastriques chez les patients traités par AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2. Dans deux études versus placebo, utilisé comme comparateur, INexium a démontré une meilleure efficacité dans la préventior des ulcères gastroduodénaux chez les patients traités par AINS (âge >60 ans et/ou antécédents d'ulcère), y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.

PHARMACOCINETIQUE

• Absorption et distribution : L'ésoméprazole est instable en milieu acide. Il s'administre par voie orale sous forme de granules gastro-résistants. In vivo la conversion en isomère R est négligeable. L'absorption de l'ésoméprazole est rapide, avec un pic plasmatique survenant environ 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue est de 64% après administration unique de 40 mg et augmente à 89% après administrations répétées d'une prise par jour. Les valeurs correspondantes pour 20 mg d'ésoméprazole sonl 50% et 68% respectivement. Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre chez le sujet sain est d'environ 0,22 l/kg. La liaison de l'ésoméprazole aux protéines plasmatiques est de 97%. La prise d'aliments retarde et diminue l'absorption de l'ésoméprazole bien que cela n'ait pas d'influence significative sur l'effet anti-sécrétoire de l'ésoméprazole.

• Métabolisme et élimination : L'ésoméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). La majeure partie de son métabolisme est dépendant de l'enzyme polymorphe CYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl de l'ésoméprazole. La partie restante est dépendante d'un autre isoenzyme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole, principal métabolite plasmatique. Les paramètres ci-dessous reflètent principalement le pharmacocinétique chez les individus ayant un enzyme CYP2C1E fonctionnel ou métaboliseurs rapides. La clairance plasmatique totale est d'environ 17 l/h après une dose unique et d'enviror 9 l/h après administrations répétées. La demi-vie plasmatique d'élimination est d'environ 1,3 heure après administrations répétées d'une prise par jour. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) augmente avec des administrations répétées d'ésoméprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en une relation dose - aire sous la courbe (ASC) non linéaire après administrations répétées. Cet effet temps-dépendant et dose-dépendant est dû à une diminution du métabolisme de premier passage et de la clairance systémique probablement causée par une innihition de l'enzyme CYP2C19 par l'ésoméprazole et/ou son métabolite sulfone.
L'ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deux administrations sans tendance à l'accumulation lors d'une prise par jour. Les principaux métabolites de l'ésoméprazole n'ont pas d'effet sur la sécrétion gastrique acide. Environ 80% d'une dose d'ésoméprazole administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans les urines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la molécule mère est retrouvé dans les urines.

• Populations spécifiques : Environ 1 à 2% de la population sont déficients en enzyme CYP2C19 fonctionnel et sont appelés "métaboliseurs lents". Chez ces individus, le métabolisme de l'ésoméprazole est probablement catalysé par le CYP3A4. Après administrations répétées d'une prise par jour de 40 mg d'ésoméprazole, la moyenne de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) est environ 100% plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les sujets ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel (métaboliseurs rapides). Le pic plasmatique moyen est augmenté d'environ 60%. Ces observations n'ont pas de conséquence sur la posologie de l'ésoméprazole. Le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas significativement modifié chez le sujet âgé (71-80 ans). Après administration d'une dose unique de 40 mg d'ésoméprazole, la moyenne de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques est d'environ 30% supérieure chez la femme comparativement à l'homme. Aucune différence entre les sexes n'a été observée après administrations répétées quotidiennes d'ésoméprazole. Ces observations n'ont pas de conséquence sur la posologie de l'ésoméprazole. Le métabolisme de l'ésoméprazole des patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisation est diminué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, résultant en un doublement de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de l'ésoméprazole.
Par conséquent, une dose maximale de 20 mg ne doit pas être dépassée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. L'ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas de tendance à l'accumulation avec une seule prise par jour. Aucune étude n'a été réalisée chez les patients ayant une fonction rénale altérée. Comme le rein est responsable de l'élimination des métabolites de l'ésoméprazole mais pas de l'élimination de la molécule mère, le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas modifié chez les patients avec insuffisance rénale.

• Adolescents 12-18 ans : Après administration de doses répétées de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, l'exposition totale (ASC) et le temps d'atteinte des concentrations plasmatiques maximales (t max) chez les enfants de 12 à 18 ans sont similaires à ceux observés chez les adultes avec les deux doses d'ésoméprazole.

Voir aussi:

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